本發(fā)明申請是基于申請日為2013年12月12日，申請?zhí)枮?01380064597.x(國際申請?zhí)枮閜ct/us2013/074575)，發(fā)明名稱為“制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法”的專利申請的分案申請。
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2012年12月13日提交的美國臨時專利申請61/736,841的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過參考明確并入本申請。
本申請?zhí)峁┝酥苽?-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。更特別地，本申請?zhí)峁┝擞煞沁拎碓粗苽?-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。
背景技術(shù)：
美國專利6,784,137b2和7,314,849b2特別描述了某些4-氨基-5-氟-3-氯-6-(芳基)吡啶甲酸酯化合物以及它們作為除草劑的用途。美國專利7,432,227b2特別描述了某些4-氨基-5-氟-3-氯-6-(烷基)吡啶甲酸酯化合物以及它們作為除草劑的用途。這些專利的每一篇均描述了如下制備4-氨基-5-氟-3-氯吡啶甲酸酯起始原料：用1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)將相應(yīng)的5-未取代的吡啶氟化。這些專利的每一篇也均描述了由偶聯(lián)反應(yīng)制備6-(芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯，所述偶聯(lián)反應(yīng)包括具有容易離去的基團(tuán)的甲基吡啶或其在甲基吡啶環(huán)的6位的金屬衍生物。有利的是，不依賴于金屬輔助的偶聯(lián)來制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯。有利的是，由非吡啶來源有效和高收率地制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯。也有利的是，不依賴于用昂貴的氟化劑如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)在吡啶環(huán)的5位進(jìn)行直接氟化來制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本申請?zhí)峁┝擞煞沁拎碓礋o需金屬輔助的偶聯(lián)且無需用昂貴的氟化劑如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)氟化即可制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。更特別地，本申請?zhí)峁┝酥苽涫絠的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
其中
r1表示c1-c4烷基，環(huán)丙基，c2-c4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，和
r2表示c1-c4烷基，
所述方法包括以下步驟：
a)使三氟乙酸與對-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺堿的存在下在四氯化碳溶劑中接觸，從而制備式a的亞氨代乙酰氯
b)使式a的亞氨代乙酰氯與丙炔酸c1-c4烷基酯(式b)在碘化亞銅(i)、堿金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中接觸，從而制備式c的(亞氨基)戊-2-炔酸酯
其中r2如前限定，
c)使式c的(亞氨基)戊-2-炔酸酯與式d的胺在無機(jī)堿金屬堿的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中在約環(huán)境溫度至約100℃的溫度環(huán)化，從而制備式e的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯
其中r1如前限定，
其中r1和r2如前限定；和
d)用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(式f)在無機(jī)酸的存在下在極性溶劑中使式e的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯鹵化和脫保護(hù)，從而制備式i的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯
本申請也提供了制備式i的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
其中
r1表示c1-c4烷基，環(huán)丙基，c2-c4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，和
r2表示c1-c4烷基，
所述方法包括：用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(式f)在無機(jī)酸的存在下在極性溶劑中使式e的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯鹵化和脫保護(hù)，從而制備式i的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯
其中r1和r2如前限定，
另一種實(shí)施方式是式e的化合物
其中
r1表示c1-c4烷基，環(huán)丙基，c2-c4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，和
r2表示c1-c4烷基。
另一種實(shí)施方式是式c的化合物
其中
r2表示c1-c4烷基。
另一種實(shí)施方式是式g的化合物
其中
r1表示c1-c4烷基，環(huán)丙基，c2-c4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，和
r2表示c1-c4烷基。
具體實(shí)施方式
本申請使用的術(shù)語烷基及派生術(shù)語例如烷氧基是指直鏈或支鏈基團(tuán)。典型的烷基是甲基，乙基，丙基，1-甲基-乙基，丁基，1,1-二甲基乙基和1-甲基丙基。甲基和乙基通常是優(yōu)選的。
除非另有明確限制，否則術(shù)語“鹵素”以及派生術(shù)語例如“鹵代”是指氟，氯，溴和碘。
取代有1至4個獨(dú)立選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基的苯基可以具有任何選擇方向，但是4-取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,3,4-三取代的苯基、2,4,5-三取代的苯基、和2,3,4,6-四取代的苯基異構(gòu)體是優(yōu)選的。
4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯由三氟乙酸、對-甲氧基苯胺、丙炔酸c1-c4烷基酯和取代的亞甲基胺通過一系列步驟制備。
在初始步驟中，三氟乙酸與對-甲氧基苯胺和四氯化碳在三芳基膦和三烷基胺堿的存在下反應(yīng)，制得2,2,2-三氟-n-(4-甲氧基苯基)亞氨代乙酰氯。盡管對于每當(dāng)量三氟乙酸需要一當(dāng)量的對-甲氧基苯胺，但是通常便利的是使用過量的苯胺，通常過量10至20％。類似地，過量的三烷基胺堿也是優(yōu)選的。通常方便的是，使用遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量的三芳基膦，通常過量2至4倍。四氯化碳雖然用作反應(yīng)物，但是其也便利地用作初始反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)是放熱的，因此便利的是如下控制放熱：外部冷卻，以及控制向三氟乙酸、三烷基胺和三芳基膦在四氯化碳中的混合物添加對-甲氧基苯胺的四氯化碳溶液。在初始的放熱減弱之后，通常將反應(yīng)混合物加熱至回流，直到完成轉(zhuǎn)化。
在典型的反應(yīng)中，將約3當(dāng)量三苯基膦和三氟乙酸在四氯化碳中的混合物在冰浴中冷卻至約0℃，添加20％過量的三乙胺。繼續(xù)冷卻，緩慢添加約20％過量的對-甲氧基苯胺在四氯化碳中的溶液。在完成添加之后，將混合物加熱至約70℃并保持幾小時。在冷卻之后，用己烷萃取反應(yīng)混合物，將溶劑蒸發(fā)，得到粗制的2,2,2-三氟-n-(4-甲氧基苯基)亞氨代乙酰氯。
在第二步驟中，2,2,2-三氟-n-(4-甲氧基苯基)亞氨代乙酰氯與丙炔酸c1-c4烷基酯在碘化亞銅(i)、堿金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中偶聯(lián)，制得5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亞氨基)戊-2-炔酸c1-c4烷基酯。盡管對于每當(dāng)量亞氨代乙酰氯需要一當(dāng)量的丙炔酸c1-c4烷基酯，但是通常便利地使用過量的丙炔酸酯，通常為過量10至20％。類似地，10至20％摩爾過量的堿金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽通常是優(yōu)選的。反應(yīng)是在碘化亞銅(i)中的催化反應(yīng)，通常使用約0.1至約0.3當(dāng)量的碘化亞銅(i)。偶聯(lián)反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑中在約40℃至約100℃的溫度進(jìn)行。優(yōu)選的極性非質(zhì)子溶劑包括：醚，例如四氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如n,n-二甲基甲酰胺和n-甲基吡咯烷酮；和亞砜，例如二甲基亞砜。無水溶劑是優(yōu)選的，其中尤其優(yōu)選無水乙腈。
在典型的反應(yīng)中，將2,2,2-三氟-n-(4-甲氧基苯基)亞氨代乙酰氯和稍微過量的丙炔酸甲酯與約0.3當(dāng)量的碘化亞銅(i)和稍微過量的磷酸鉀和碘化鉀在無水乙腈中混合。將混合物在氮?dú)鈿夥障略诩s60℃加熱，直到反應(yīng)完成。冷卻之后，將萃取溶劑例如鹵化烴與水一起添加到混合物中。回收有機(jī)層，用鹽水洗滌，并干燥。將溶劑蒸發(fā)，得到粗制的5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亞氨基)戊-2-炔酸甲酯。
在環(huán)化反應(yīng)中，5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亞氨基)戊-2-炔酸酯與取代有烷基、環(huán)丙基、鏈烯基或(取代的)苯基的亞甲基胺在無機(jī)堿金屬堿的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，制得4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯。盡管對于每當(dāng)量5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亞氨基)戊-2-炔酸酯需要一當(dāng)量取代的亞甲基胺，通常便利的是使用過量的亞甲基胺，通常為2至4倍過量。適宜的無機(jī)堿金屬堿包括鋰、鈉、鉀和銫的氫氧化物、碳酸鹽和磷酸鹽。碳酸銫是特別優(yōu)選的。通常，方便的是，使用2至4倍過量的無機(jī)堿金屬堿。優(yōu)選的極性非質(zhì)子溶劑包括：醚，例如四氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如n,n-二甲基甲酰胺和n-甲基吡咯烷酮；和亞砜，例如二甲基亞砜。無水溶劑是優(yōu)選的，其中尤其優(yōu)選無水四氫呋喃和二甲基亞砜。反應(yīng)通常在從約環(huán)境溫度至約100℃的溫度進(jìn)行。
在典型的反應(yīng)中，將5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亞氨基)戊-2-炔酸甲酯與約2.5至3倍過量的4-氯芐胺和約2.5至3倍過量的碳酸銫在無水四氫呋喃中混合。將混合物在約80℃加熱，直到反應(yīng)完成。冷卻之后，將萃取溶劑例如鹵化烴與水一起添加到混合物中?；厥沼袡C(jī)層，用鹽水洗滌，并干燥。將溶劑蒸發(fā)，得到粗制的4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯。
最終步驟包括通過移除4-甲氧基苯基取代基將氨基氯化和脫保護(hù)兩者。4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯與1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在無機(jī)酸的存在下在極性溶劑中在約環(huán)境溫度至約100℃的溫度反應(yīng)，制得4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯。盡管對于每當(dāng)量4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸烷基酯需要一當(dāng)量的1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，但是通常便利地使用過量的1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，通常為2至4倍過量。適宜的無機(jī)酸包括硫酸和磷酸，其中硫酸是優(yōu)選的。無機(jī)酸通常作為水溶液使用。需要約一當(dāng)量的無機(jī)酸，但是優(yōu)選過量10至30％。氯化/脫保護(hù)便利地在極性溶劑例如乙腈與水的混合物中進(jìn)行。
如果氯化/脫保護(hù)反應(yīng)在不存在無機(jī)酸的情況下進(jìn)行，則未在吡啶環(huán)上的3位發(fā)生氯化，獲得4-((4-氧代環(huán)己-2,5-二烯-1-亞基)氨基)-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯(式g)。
4-((4-氧代環(huán)己-2,5-二烯-1-亞基)氨基)-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯然后可以與無機(jī)酸反應(yīng)，從而將氨基脫保護(hù)，并得到4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯(式h)。
在完成氯化和脫保護(hù)兩者的典型反應(yīng)中，4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯與約2當(dāng)量的1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在1m(摩爾濃度)硫酸溶液的存在下在乙腈/水的混合物中反應(yīng)。將混合物加熱至回流，直到反應(yīng)完成。將混合物添加到二氯甲烷中，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，并干燥。將溶劑蒸發(fā)，得到粗制的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯。
通過這些過程任一種獲得的產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法(例如蒸發(fā)或萃取)回收，并且可以通過標(biāo)準(zhǔn)過程(例如蒸餾、結(jié)晶或色譜法)純化。
所述實(shí)施方式和以下實(shí)施例的目的是說明，并不意圖限制所附權(quán)利要求的范圍。在不背離要求保護(hù)的主題內(nèi)容的精神和范圍的情況下，關(guān)于本申請所述組合物的其它修改、用途、或組合對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
本發(fā)明包括以下實(shí)施方式
實(shí)施方式1.制備式i的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)-吡啶甲酸酯的方法
其中
r1表示c1-c4烷基，環(huán)丙基，c2-c4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，和
r2表示c1-c4烷基，
所述方法包括以下步驟：
a)使三氟乙酸與對-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺堿的存在下在四氯化碳溶劑中接觸，從而制備式a的亞氨代乙酰氯
b)使式a的亞氨代乙酰氯與丙炔酸c1-c4烷基酯(式b)在碘化亞銅(i)、堿金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中接觸，從而制備式c的(亞氨基)戊-2-炔酸酯
其中r2如前限定，
其中r2如前限定；
c)使式c的(亞氨基)戊-2-炔酸酯與式d的胺在無機(jī)堿金屬堿的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中在約環(huán)境溫度至約100℃的溫度環(huán)化，從而制備式e的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯
其中r1如前限定，
其中r1和r2如前限定；和
d)用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(式f)在無機(jī)酸的存在下在極性溶劑中使式e的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯鹵化和脫保護(hù)，從而制備式i的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯
實(shí)施方式2.制備式i的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)-吡啶甲酸酯的方法
其中
r1表示c1-c4烷基，環(huán)丙基，c2-c4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，和
r2表示c1-c4烷基，
所述方法包括：用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(式f)在無機(jī)酸的存在下在極性溶劑中使式e的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯鹵化和脫保護(hù)，從而制備式i的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯
其中r1和r2如前限定，
3.式e的化合物
其中
r1表示c1-c4烷基，環(huán)丙基，c2-c4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，和
r2表示c1-c4烷基。
實(shí)施方式4.式c的化合物
其中
r2表示c1-c4烷基。
實(shí)施方式5.式g的化合物
其中
r1表示c1-c4烷基，環(huán)丙基，c2-c4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，和
r2表示c1-c4烷基。
實(shí)施例
實(shí)施例1.2,2,2-三氟-n-(4-甲氧基苯基)亞氨代乙酰氯
將三苯基膦(34.6克(g)，132.0毫摩爾(mmol))、2,2,2-三氟乙酸(3.37毫升(ml)，44mmol)、三乙胺(7.38ml，53.0mmol)和四氯化碳(21.3ml，220.0mmol)的混合物磁力攪拌，同時用冰浴冷卻。在10分鐘(min)之后，緩慢添加(放熱)溶解于四氯化碳(21ml，220.0mmol)的對-甲氧基苯胺(6.53g，53.0mmol)。移走冰浴，將反應(yīng)混合物在回流溫度攪拌4小時(h)。在冷卻至室溫之后，用己烷(3x100ml)洗滌反應(yīng)混合物。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除溶劑，得到9.8g橙色油狀物。蒸餾得到作為淺黃色液體的2,2,2-三氟-n-(4-甲氧基苯基)亞氨代乙酰氯(9.31g，39.2mmol，89％收率)：bp75-77℃/0.3mmhg；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.31(m，2h)，6.96(m，2h)，3.84(s，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ159.56(s)，135.45(s)，127.98(q)，124.35(s)，117.05(q)，114.25(s)，55.50(s)。
實(shí)施例2.5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亞氨基)戊-2-炔酸甲酯
向2,2,2-三氟-n-(4-甲氧基苯基)-亞氨代乙酰氯(2.376g，10.00mmol)和丙炔酸甲酯(1.009g，12.00mmol)在無水乙腈(ch3cn；20ml)的磁力攪拌的溶液中添加碘化亞銅(i)(0.571g，3.00mmol)、磷酸鉀(2.55g，12.00mmol)和碘化鉀(1.660g，10.00mmol)的磨碎的混合物。在60℃在氮?dú)庀录訜?h之后，將反應(yīng)混合物加入到二氯甲烷(ch2cl2；100ml)和水(h2o；50ml)中。將有機(jī)層用氯化鈉(nacl)的飽和溶液洗滌，并干燥(硫酸鎂(mgso4))，移除溶劑，留下3.4g深棕色油狀物。用5％乙酸乙酯(etoac)/己烷洗脫使物料穿過硅膠層，得到作為橙色油狀物的5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亞氨基)戊-2-炔酸甲酯(2.11g，7.40mmol，74.0％收率)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.54(m，2h)，6.97(m，2h)，3.86(s，3h)，3.85(s，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ161.11(s)，152.43(s)，138.87(s)，131.88(q)，125.46(s)，118.70(q)，114.33(s)，86.82(s)，73.95(s)，55.59(s)，53.50(s)；hrms-esi(m/z)[m+h]+，對于c17h11clf3no，計(jì)算值為285.0613；實(shí)測值為285.0611。
實(shí)施例3.6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶甲酸甲酯
將5,5,5-三氟-4-(4-甲氧基苯基-亞氨基)戊-2-炔酸甲酯(0.570g，2.0mmol)、對-氯芐胺(0.850g，6.00mmol)和碳酸銫(1.629g，5.00mmol)在無水四氫呋喃(thf；10ml)的磁力攪拌的溶液在discovercem微波爐中加熱至80℃并保持4h。在冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物添加到ch2cl2(50ml)和h2o(50ml)中。將有機(jī)層用nacl的飽和溶液洗滌，并干燥(mgso4)，移除溶劑，留下1.3g深橙色/棕色油狀物。在用20％etoac/己烷洗脫的硅膠上進(jìn)行制備薄層色譜法(tlc)，得到作為橙色/黃色固體的6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶甲酸甲酯(0.31g，0.801mmol，40.1％收率)。用醚研碎，得到白色固體(0.145g)：mp162-164℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.91(dd，j＝8.5，1.5hz，2h)，7.61(d，j＝6.0hz，1h)，7.52–7.39(m，2h)，7.25–7.13(m，2h)，7.07–6.91(m，2h)，6.30(d，j＝3.6hz，1h)，3.92(s，3h)，3.85(s，3h)；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-133.26；hrms-esi(m/z)[m+h]+，對于c20h16clfn2o3，計(jì)算值為386.0833；實(shí)測值為386.0834。
實(shí)施例4.4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
向6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-吡啶甲酸甲酯(0.146g，0.377mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.149g，0.755mmol)在1:1ch3cn/h2o(5ml)中的混合物添加1m硫酸(h2so4，0.4ml)。在加熱至回流達(dá)1h之后，通過液相色譜/質(zhì)譜(lc/ms)的分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物添加到ch2cl2(20ml)中。將有機(jī)層用nacl的飽和溶液洗滌，并干燥(mgso4)，移除溶劑，留下0.242g橙色油狀物。在用20％etoac/己烷洗脫的硅膠上進(jìn)行制備tlc，得到作為黃色油狀物的4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(47mg，0.142mmol，38％收率)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.87(m，2h)，7.43(m，2h)，4.94(brs，2h)，3.99(s，3h)；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-140.86；esimsm/z315.607([m])。
實(shí)施例5.6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-氧代環(huán)己-2,5-二烯-1-亞基)氨基)-吡啶甲酸甲酯
將6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-吡啶甲酸甲酯(0.155g，0.400mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.158g，0.800mmol)在1:1ch3cn/h2o(5ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?。?0min之后，固體酯的懸浮液溶解，得到黃色/橙色溶液，然后開始形成橙色固體。在室溫?cái)嚢?h之后，傾倒出反應(yīng)溶液，將橙色固體用1:1ch3cn/h2o(10ml)洗滌。將固體溶解于ch2cl2，并干燥(mgso4)，移除溶劑，得到作為橙色固體的6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-氧代環(huán)己-2,5-二烯-1-亞基)氨基)吡啶甲酸甲酯(0.13g，0.316mmol，79％收率)：mp154-156℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.97(d，j＝7.3hz，2h)，7.65(d，j＝5.4hz，1h)，7.48(d，j＝8.6hz，2h)，7.36(dd，j＝10.1，2.6hz，1h)，6.87(d，j＝10.3hz，1h)，6.77(dd，j＝10.1，2.1hz，1h)，6.61(dd，j＝10.2，2.1hz，1h)，4.02(s，3h)；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-145.68。
實(shí)施例6.4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
將6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-氧代環(huán)己-2,5-二烯-1-亞基)氨基)吡啶甲酸甲酯(0.074g，0.20mmol)和0.1mh2so4(0.2ml)在ch3cn/h2o的1:1混合物(2ml)中的混合物加熱至80℃并保持1h。在室溫?cái)嚢?h之后，將反應(yīng)混合物添加到ch2cl2(10ml)中。將有機(jī)層用nacl的飽和溶液洗滌，并干燥(mgso4)，移除溶劑。在用20％etoac/己烷洗脫的硅膠上進(jìn)行制備tlc，得到作為淺黃色固體的4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(0.050g，0.169mmol，85％收率)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.83(m，2h)，7.45(d，j＝6.2hz，1h)，7.37(m，2h)，4.40(brs，2h)，3.90(s，3h)。esimsm/z279.77([m-h]-)；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-145.11。
實(shí)施例7.4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
將6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-吡啶甲酸甲酯(112mg，0.4mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(47.3mg，0.240mmol)中ch3cn(5ml)中的磁力攪拌的混合物加熱至回流并保持1h。在冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物添加到etoac/h2o(25ml)中。將有機(jī)層用nacl的飽和溶液(25ml)洗滌，并干燥(mgso4)，移除溶劑，得到0.21g淺色油狀物。在用40％etoac/己烷洗脫的硅膠上進(jìn)行制備tlc，得到作為灰白色固體的4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(94mg，0.292mmol，73.1％收率)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.88(m，2h)，7.44(m，2h)，4.92(brs，2h)，3.99(s，3h)；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-140.86；esimsm/z315([m+h]+)。