本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種右蘭索拉唑及其制備方法與用途。
背景技術(shù)：
右蘭索拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑。質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類衍生物,特異性和非競爭性的作用于h+/k+-atp酶,治療消化性潰瘍。質(zhì)子泵抑制劑多為脂溶性弱堿性，吸收入血后進(jìn)入壁細(xì)胞分泌小管、小管泡腔中酸性環(huán)境后，活化產(chǎn)物一般為活性次磺酸和次磺酰胺，與h+－k+－atp酶巰基偶聯(lián)形成一個不可逆的共價二硫鍵，阻斷h+－k+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，從而抑制胃酸分泌。
右蘭索拉唑分子中有一個手性中心，在生產(chǎn)過程中無法避免引入少量的左旋異構(gòu)體，左旋異構(gòu)體會直接影響右蘭索拉唑作為藥用成分的效果。相關(guān)技術(shù)中，右蘭索拉唑的制備方法工藝復(fù)雜，整體收率低，更大的缺陷是最終產(chǎn)品中的左旋異構(gòu)體含量高，光學(xué)純度低，直接影響產(chǎn)品的藥用價值。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的第一目的在于提供一種右蘭索拉唑的制備方法，該方法工藝簡單，整體收率高，能夠得到光學(xué)純度近100％的高純度的右蘭索拉唑產(chǎn)品。
本發(fā)明的第二目的在于提供一種采用上述的右蘭索拉唑的制備方法制備得到的右蘭索拉唑產(chǎn)品，所述的右蘭索拉唑產(chǎn)品光學(xué)純度近100％，純度高，具有更高的藥用價值。
本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述的右蘭索拉唑產(chǎn)品的用途，所述的右蘭索拉唑產(chǎn)品能夠用做藥用成分，具有更好的效果。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
一種右蘭索拉唑的制備方法，將采用蘭索氯化物鹽酸鹽與2-巰基苯并咪唑制備得到的蘭索拉唑硫化物不對稱氧化，得到右蘭索拉唑粗品，通過光學(xué)純度精制得到右蘭索拉唑精制品，進(jìn)一步提純得到右蘭索拉唑。
本發(fā)明右蘭索拉唑的制備方法通過簡單工藝合成右蘭索拉唑粗品，通過進(jìn)一步的光學(xué)純度精制和提純能夠得到光學(xué)純度近100％的高純度的右蘭索拉唑產(chǎn)品。
可選地，所述蘭索拉唑硫化物的制備，反應(yīng)路線如下：
包括在溶解有堿的溶劑中，加入2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽，通過2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽反應(yīng)，制備得到蘭索拉唑硫化物，反應(yīng)結(jié)束后過濾，加水析出產(chǎn)品，烘干得到蘭索拉唑硫化物。
優(yōu)選地，所述溶劑包括醇溶劑，優(yōu)選包括甲醇和乙醇中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述堿包括無機(jī)堿，優(yōu)選包括氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或兩種，進(jìn)一步優(yōu)選為工業(yè)氫氧化鈉。
優(yōu)選地，所述蘭索氯化物鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑的質(zhì)量比為1：0.5-0.6，優(yōu)選為1：0.52-0.57，進(jìn)一步優(yōu)選為1：0.546。
優(yōu)選地，所述2-巰基苯并咪唑和堿的質(zhì)量比為1：1-1.5，優(yōu)選為1：1-1.2，進(jìn)一步優(yōu)選為1：1。
優(yōu)選地，所述加入2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽控溫在35℃以下進(jìn)行。
優(yōu)選地，所述2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽反應(yīng)的溫度為60℃以上，優(yōu)選為60-70℃，進(jìn)一步優(yōu)選為65℃。
優(yōu)選地，所述2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽反應(yīng)的時間為2h以上，優(yōu)選為2-4h，進(jìn)一步優(yōu)選為2h。
優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至30℃以下，優(yōu)選降溫至20-30℃，進(jìn)一步優(yōu)選降溫至25℃，進(jìn)行過濾。
優(yōu)選地，減壓蒸餾濾液后再加水析出產(chǎn)品，優(yōu)選減壓蒸餾出溶劑投料量一半以上后再加水析出產(chǎn)品。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述減壓蒸餾的溫度為50℃以上，優(yōu)選為50-60℃，進(jìn)一步優(yōu)選為55℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，減壓蒸餾后降溫至30℃以下，優(yōu)選降溫至20-30℃，進(jìn)一步優(yōu)選降溫至25℃，再加水析出產(chǎn)品。
優(yōu)選地，所述烘干采用真空干燥。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空干燥的溫度為60℃以上，優(yōu)選為60-80℃，進(jìn)一步優(yōu)選為70℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空干燥的時間為4h以上，優(yōu)選為4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選為5h。
可選地，所述右蘭索拉唑的制備，反應(yīng)路線如下：
包括將蘭索硫化物溶解在溶劑中，加入手性配體，加熱保溫，加入催化劑繼續(xù)保溫，降溫加入堿，再加入氧化劑，進(jìn)行不對稱氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，萃取洗滌得到右蘭索拉唑粗品。
優(yōu)選地，所述溶劑包括甲苯和水中的一種或多種，優(yōu)選包括甲苯和水。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述甲苯和水的體積比為1：1-2，優(yōu)選為1：1-1.5，進(jìn)一步優(yōu)選為1：1.2。
優(yōu)選地，所述手性配體包括l(+)det。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蘭索硫化物與手性配體的用量比為，優(yōu)選為1g：1-1.5ml，優(yōu)選為1g：1.2-1.3ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：1.24ml。
優(yōu)選地，所述加熱保溫的溫度為50℃以上，優(yōu)選為55-65℃，進(jìn)一步優(yōu)選為60℃。
優(yōu)選地，所述加熱保溫的時間為10min以上，優(yōu)選為10-20min，進(jìn)一步優(yōu)選為15min。
優(yōu)選地，所述催化劑包括鈦催化劑，優(yōu)選包括四異丙氧基鈦。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蘭索硫化物與四異丙氧基鈦的用量比為1g：0.5-1ml，優(yōu)選為1g：0.7-1ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：0.84ml。
優(yōu)選地，所述繼續(xù)保溫的時間為0.5h以上，優(yōu)選為1-2h，進(jìn)一步優(yōu)選為1h。
優(yōu)選地，所述降溫至溫度為20℃以下，優(yōu)選為15℃以下，進(jìn)一步優(yōu)選為10-15℃。
優(yōu)選地，所述堿包括有機(jī)堿中的一種或多種，優(yōu)選包括三乙胺。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蘭索硫化物與三乙胺的用量比為1g：0.3-0.5ml，優(yōu)選為1g：0.35-0.45ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：0.4ml。
優(yōu)選地，所述氧化劑包括過氧化氫異丙苯。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蘭索硫化物與過氧化氫異丙苯的用量比1g：1.5-2ml，優(yōu)選為1g：1.7-1.8ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：1.74ml。
優(yōu)選地，所述不對稱氧化反應(yīng)的反應(yīng)時間為2h以上，優(yōu)選為2-3h，進(jìn)一步優(yōu)選為2.5h。
優(yōu)選地，所述萃取包括加入氨水和環(huán)己烷攪拌分液，有機(jī)層用氨水萃取，水層用甲苯和環(huán)己烷洗滌，降溫后調(diào)節(jié)ph值為7-8，出現(xiàn)固體時用萃取劑進(jìn)行萃取，萃取液進(jìn)行鹽洗、除水后加入三乙胺，減壓蒸餾，之后降溫加入環(huán)己烷，攪拌甩濾，用乙酸乙酯和環(huán)己烷洗滌，烘干得到右蘭索拉唑粗品。
進(jìn)一步優(yōu)選地，采用冰乙酸調(diào)節(jié)ph。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述鹽洗采用飽和氯化鈉水溶液。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述萃取劑采用乙酸乙酯。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述除水采用無水硫酸鈉。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述減壓蒸餾溫度為55℃以下。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述降溫至溫度為30℃以下，優(yōu)選降溫至25-30℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述烘干采用真空干燥。
更優(yōu)選地，所述真空干燥溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-50℃，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
更優(yōu)選地，所述真空干燥時間為4h以上，優(yōu)選為4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選為4h。
可選地，所述光學(xué)純度精制包括：將右蘭索拉唑粗品溶解到溶劑中，攪拌保溫處理，過濾后將濾液加入三乙胺減壓蒸餾至干，再加入丙酮溶解后進(jìn)行減壓蒸餾至出現(xiàn)固體，降溫后加入丙酮和水，攪拌甩濾，烘干得到右蘭索拉唑精制品。
優(yōu)選地，所述溶劑包括乙酸乙酯。
優(yōu)選地，所述攪拌保溫的溫度為30℃以下，優(yōu)選為25-30℃。
優(yōu)選地，所述攪拌保溫的時間為30min以上，優(yōu)選為30-60min，進(jìn)一步優(yōu)選為30min。
優(yōu)選地，所述右蘭索拉唑粗品與三乙胺的質(zhì)量比為1：0.04-0.1，優(yōu)選為1：0.04-0.06，進(jìn)一步優(yōu)選為1：0.05。
優(yōu)選地，所述減壓蒸餾的溫度為55℃以下。
優(yōu)選地，所述加入丙酮溶解后進(jìn)行減壓蒸餾至干中右蘭索拉唑粗品與丙酮的用量比為1g：4-5ml，優(yōu)選為1g：4.2-4.8ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：4.5ml。
優(yōu)選地，所述降溫至溫度為30℃以下，優(yōu)選為25-30℃。
優(yōu)選地，所述攪拌的時間為1h以上，優(yōu)選為1-2h，進(jìn)一步優(yōu)選為1h。
優(yōu)選地，所述烘干采用真空干燥。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空干燥的溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-50℃，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空干燥的時間為4h以上，優(yōu)選為4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選為4h。
可選地，所述提純采用重結(jié)晶方法。
優(yōu)選地，所述重結(jié)晶包括：將右蘭索拉唑精制品溶解到溶劑中，除水后減壓蒸餾至出現(xiàn)固體，降溫后加入環(huán)己烷攪拌甩濾，烘干得到右蘭索拉唑產(chǎn)品。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述溶劑包括乙酸乙酯。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述除水采用無水硫酸鈉。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述減壓蒸餾的溫度為55℃以下。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述降溫至溫度為30℃以下，優(yōu)選為25-30℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述右蘭索拉唑精制品和環(huán)己烷的用量比為1g：6-10ml，優(yōu)選為1g：7-9ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：8ml。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述烘干采用真空干燥。
更優(yōu)選地，所述真空干燥溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-50℃，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
更優(yōu)選地，所述真空干燥時間為4h以上，優(yōu)選為4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選為4h。
采用上述的一種右蘭索拉唑的制備方法制備得到的右蘭索拉唑產(chǎn)品。
本發(fā)明右蘭索拉唑產(chǎn)品光學(xué)純度近100％，純度高，具有更高的藥用價值。
上述的右蘭索拉唑產(chǎn)品的用途，所述右蘭索拉唑產(chǎn)品用做藥用成分。
本發(fā)明右蘭索拉唑產(chǎn)品能夠用做藥用成分，具有更好的效果。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明右蘭索拉唑的制備方法通過簡單工藝合成右蘭索拉唑粗品，通過進(jìn)一步的光學(xué)純度精制和提純能夠得到光學(xué)純度近100％的高純度的右蘭索拉唑產(chǎn)品。
本發(fā)明右蘭索拉唑產(chǎn)品光學(xué)純度近100％，純度高，能夠用做藥用成分，具有更好的效果。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合具體實(shí)施方式對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例，僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
本發(fā)明提供了一種右蘭索拉唑的制備方法，將采用蘭索氯化物鹽酸鹽與2-巰基苯并咪唑制備得到的蘭索拉唑硫化物不對稱氧化，得到右蘭索拉唑粗品，通過光學(xué)純度精制得到右蘭索拉唑精制品，進(jìn)一步提純得到右蘭索拉唑。
本發(fā)明右蘭索拉唑的制備方法通過簡單工藝合成右蘭索拉唑粗品，通過進(jìn)一步的光學(xué)純度精制和提純能夠得到光學(xué)純度近100％的高純度的右蘭索拉唑產(chǎn)品。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述蘭索拉唑硫化物的制備，反應(yīng)路線如下：
包括在溶解有堿的溶劑中，加入2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽，通過2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽反應(yīng)，制備得到蘭索拉唑硫化物，反應(yīng)結(jié)束后過濾，加水析出產(chǎn)品，烘干得到蘭索拉唑硫化物。
本發(fā)明蘭索拉唑硫化物的制備工藝簡單，可采用2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽直接制備得到。
優(yōu)選地，所述溶劑包括醇溶劑，優(yōu)選包括甲醇和乙醇中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述堿包括無機(jī)堿，優(yōu)選包括氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或兩種，進(jìn)一步優(yōu)選為工業(yè)氫氧化鈉。
優(yōu)選地，所述蘭索氯化物鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑的質(zhì)量比為1：0.5-0.6，優(yōu)選為1：0.52-0.57，進(jìn)一步優(yōu)選為1：0.546。
優(yōu)選地，所述2-巰基苯并咪唑和堿的質(zhì)量比為1：1-1.5，優(yōu)選為1：1-1.2，進(jìn)一步優(yōu)選為1：1。
采用特定成分和用量的原料，有助于促進(jìn)2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽反應(yīng)的進(jìn)行，提高反應(yīng)效率，提高產(chǎn)物收率和純度。
優(yōu)選地，所述加入2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽控溫在35℃以下進(jìn)行。
優(yōu)選地，所述2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽反應(yīng)的溫度為60℃以上，優(yōu)選為60-70℃，進(jìn)一步優(yōu)選為65℃。
優(yōu)選地，所述2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽反應(yīng)的時間為2h以上，優(yōu)選為2-4h，進(jìn)一步優(yōu)選為2h。
采用特定反應(yīng)條件，有助于促進(jìn)2-巰基苯并咪唑和蘭索氯化物鹽酸鹽反應(yīng)的進(jìn)行，提高反應(yīng)效率，提高產(chǎn)物收率和純度。
優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至30℃以下，優(yōu)選降溫至20-30℃，進(jìn)一步優(yōu)選降溫至25℃，進(jìn)行過濾，以提高產(chǎn)物收率。
優(yōu)選地，減壓蒸餾濾液后再加水析出產(chǎn)品，優(yōu)選減壓蒸餾出溶劑投料量一半以上后再加水析出產(chǎn)品，以減少產(chǎn)物損失，提高收率。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述減壓蒸餾的溫度為50℃以上，優(yōu)選為50-60℃，進(jìn)一步優(yōu)選為55℃。
采用特定減壓蒸餾條件，有助于提高減壓蒸餾效率。
進(jìn)一步優(yōu)選地，減壓蒸餾后降溫至30℃以下，優(yōu)選降溫至20-30℃，進(jìn)一步優(yōu)選降溫至25℃，再加水析出產(chǎn)品，以減少產(chǎn)物損失，提高收率。
優(yōu)選地，所述烘干采用真空干燥。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空干燥的溫度為60℃以上，優(yōu)選為60-80℃，進(jìn)一步優(yōu)選為70℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空干燥的時間為4h以上，優(yōu)選為4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選為5h。
采用特定真空干燥條件，有助于提高干燥效率。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述右蘭索拉唑的制備，反應(yīng)路線如下：
包括將蘭索硫化物溶解在溶劑中，加入手性配體，加熱保溫，加入催化劑繼續(xù)保溫，降溫加入堿，再加入氧化劑，進(jìn)行不對稱氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，萃取洗滌得到右蘭索拉唑粗品。
本發(fā)明右蘭索拉唑粗品的只額比方法簡單，可通過將蘭索硫化物進(jìn)行不對稱氧化直接得到。
優(yōu)選地，所述溶劑包括甲苯和水中的一種或多種，優(yōu)選包括甲苯和水。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述甲苯和水的體積比為1：1-2，優(yōu)選為1：1-1.5，進(jìn)一步優(yōu)選為1：1.2。
優(yōu)選地，所述手性配體包括l(+)det。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蘭索硫化物與手性配體的用量比為，優(yōu)選為1g：1-1.5ml，優(yōu)選為1g：1.2-1.3ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：1.24ml。
采用特定成分和用量的手性配體能夠有效誘導(dǎo)得到目標(biāo)手性的蘭索拉唑產(chǎn)品。
優(yōu)選地，所述加熱保溫的溫度為50℃以上，優(yōu)選為55-65℃，進(jìn)一步優(yōu)選為60℃。
優(yōu)選地，所述加熱保溫的時間為10min以上，優(yōu)選為10-20min，進(jìn)一步優(yōu)選為15min。
優(yōu)選地，所述催化劑包括鈦催化劑，優(yōu)選包括四異丙氧基鈦。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蘭索硫化物與四異丙氧基鈦的用量比為1g：0.5-1ml，優(yōu)選為1g：0.7-1ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：0.84ml。
采用特定成分和用量的催化劑，有助于促進(jìn)不對稱氧化反應(yīng)的進(jìn)行，提高反應(yīng)效率。
優(yōu)選地，所述繼續(xù)保溫的時間為0.5h以上，優(yōu)選為1-2h，進(jìn)一步優(yōu)選為1h。
優(yōu)選地，所述降溫至溫度為20℃以下，優(yōu)選為15℃以下，進(jìn)一步優(yōu)選為10-15℃。
優(yōu)選地，所述堿包括有機(jī)堿中的一種或多種，優(yōu)選包括三乙胺。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蘭索硫化物與三乙胺的用量比為1g：0.3-0.5ml，優(yōu)選為1g：0.35-0.45ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：0.4ml。
優(yōu)選地，所述氧化劑包括過氧化氫異丙苯。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蘭索硫化物與過氧化氫異丙苯的用量比1g：1.5-2ml，優(yōu)選為1g：1.7-1.8ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：1.74ml。
優(yōu)選地，所述不對稱氧化反應(yīng)的反應(yīng)時間為2h以上，優(yōu)選為2-3h，進(jìn)一步優(yōu)選為2.5h。
采用特定成分和用量的氧化劑和堿、特定反應(yīng)時間，有助于促進(jìn)不對稱反應(yīng)的進(jìn)行，提高反應(yīng)效率。
優(yōu)選地，所述萃取包括加入氨水和環(huán)己烷攪拌分液，有機(jī)層用氨水萃取，水層用甲苯和環(huán)己烷洗滌，降溫后調(diào)節(jié)ph值為7-8，出現(xiàn)固體時用萃取劑進(jìn)行萃取，萃取液進(jìn)行鹽洗、除水后加入三乙胺，減壓蒸餾，之后降溫加入環(huán)己烷，攪拌甩濾，用乙酸乙酯和環(huán)己烷洗滌，烘干得到右蘭索拉唑粗品。
采用特定萃取方法，有助于提高產(chǎn)物收率。
進(jìn)一步優(yōu)選地，采用冰乙酸調(diào)節(jié)ph。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述鹽洗采用飽和氯化鈉水溶液。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述萃取劑采用乙酸乙酯。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述除水采用無水硫酸鈉。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述減壓蒸餾溫度為55℃以下。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述降溫至溫度為30℃以下，優(yōu)選降溫至25-30℃，以減少產(chǎn)物損失，提高收率。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述烘干采用真空干燥。
更優(yōu)選地，所述真空干燥溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-50℃，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
更優(yōu)選地，所述真空干燥時間為4h以上，優(yōu)選為4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選為4h。
采用特定真空干燥條件，有助于提高干燥效率。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述光學(xué)純度精制包括：將右蘭索拉唑粗品溶解到溶劑中，攪拌保溫處理，過濾后將濾液加入三乙胺減壓蒸餾至干，再加入丙酮溶解后進(jìn)行減壓蒸餾至出現(xiàn)固體，降溫后加入丙酮和水，攪拌甩濾，烘干得到右蘭索拉唑精制品。
本發(fā)明采用特定光學(xué)純度精制方法，能夠有效提高所得產(chǎn)品的光學(xué)純度，在進(jìn)一步重結(jié)晶之后，產(chǎn)物的光學(xué)純度能夠達(dá)到近100％。
優(yōu)選地，所述溶劑包括乙酸乙酯。
優(yōu)選地，所述攪拌保溫的溫度為30℃以下，優(yōu)選為25-30℃。
優(yōu)選地，所述攪拌保溫的時間為30min以上，優(yōu)選為30-60min，進(jìn)一步優(yōu)選為30min。
優(yōu)選地，所述右蘭索拉唑粗品與三乙胺的質(zhì)量比為1：0.04-0.1，優(yōu)選為1：0.04-0.06，進(jìn)一步優(yōu)選為1：0.05。
優(yōu)選地，所述減壓蒸餾的溫度為55℃以下。
優(yōu)選地，所述加入丙酮溶解后進(jìn)行減壓蒸餾至干中右蘭索拉唑粗品與丙酮的用量比為1g：4-5ml，優(yōu)選為1g：4.2-4.8ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：4.5ml。
優(yōu)選地，所述降溫至溫度為30℃以下，優(yōu)選為25-30℃。
優(yōu)選地，所述攪拌的時間為1h以上，優(yōu)選為1-2h，進(jìn)一步優(yōu)選為1h。
采用特定成分和用量的原料、特定光學(xué)純度精制方法，能夠有效提高所得產(chǎn)品的光學(xué)純度，在進(jìn)一步重結(jié)晶之后，產(chǎn)物的光學(xué)純度能夠達(dá)到近100％。
優(yōu)選地，所述烘干采用真空干燥。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空干燥的溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-50℃，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空干燥的時間為4h以上，優(yōu)選為4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選為4h。
采用特定真空干燥條件，有助于提高干燥效率。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述提純采用重結(jié)晶方法。
優(yōu)選地，所述重結(jié)晶包括：將右蘭索拉唑精制品溶解到溶劑中，除水后減壓蒸餾至出現(xiàn)固體，降溫后加入環(huán)己烷攪拌甩濾，烘干得到右蘭索拉唑產(chǎn)品。
采用特定重結(jié)晶方法，能夠進(jìn)一步提高所得產(chǎn)物的光學(xué)純度，達(dá)到近100％，并且提高產(chǎn)物中的有蘭索拉唑的含量。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述溶劑包括乙酸乙酯。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述除水采用無水硫酸鈉。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述減壓蒸餾的溫度為55℃以下。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述降溫至溫度為30℃以下，優(yōu)選為25-30℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述右蘭索拉唑精制品和環(huán)己烷的用量比為1g：6-10ml，優(yōu)選為1g：7-9ml，進(jìn)一步優(yōu)選為1g：8ml。
采用特定成分和用量的原料、特定重結(jié)晶方法，能夠進(jìn)一步提高所得產(chǎn)物的光學(xué)純度，達(dá)到近100％，并且提高產(chǎn)物中的有蘭索拉唑的含量。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述烘干采用真空干燥。
更優(yōu)選地，所述真空干燥溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-50℃，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
更優(yōu)選地，所述真空干燥時間為4h以上，優(yōu)選為4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選為4h。
采用特定真空干燥條件，有助于提高干燥效率。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，本發(fā)明未詳細(xì)描述的原料用量均為足量。
采用上述的一種右蘭索拉唑的制備方法制備得到的右蘭索拉唑產(chǎn)品。
本發(fā)明右蘭索拉唑產(chǎn)品光學(xué)純度近100％，純度高，具有更高的藥用價值。
上述的右蘭索拉唑產(chǎn)品的用途，所述右蘭索拉唑產(chǎn)品用做藥用成分。
本發(fā)明右蘭索拉唑產(chǎn)品能夠用做藥用成分，具有更好的效果。
實(shí)施例1
一種右蘭索拉唑的制備方法，包括如下步驟：
第一步：蘭索拉唑硫化物的制備:
向50l玻璃反應(yīng)釜中加入16675ml甲醇，開攪拌冰浴降溫。緩慢加入氫氧化鈉1256g，并攪拌使之溶解完全?？販?5℃以下。依次加入2-巰基苯并咪唑1256g、蘭索氯化物鹽酸鹽2300g，并加熱至回流。60～70℃時，開始保溫反應(yīng)2小時。hplc檢測反應(yīng)完畢，開始降溫。溫度低于30℃時，開始過濾。過濾完畢，濾液開始減壓蒸餾(50～60℃)。蒸出甲醇為投料體積的1/2時，降溫至25～30℃。加入34500ml水，析出白色固體，攪拌30分鐘。甩濾水洗一次裝盤，真空70℃干燥5h，約得2800g，收率約122％，含量約80％，干燥失重(％)≤0.5％。
第二步：右蘭索拉唑的制備：
將蘭索硫化物2700g和甲苯33750ml加入反應(yīng)罐中，室溫?cái)嚢?0分鐘。加入l(+)det3348ml和水40532ml，攪拌加熱。當(dāng)溫度至56～60℃時，開始保溫15分鐘。加入四異丙氧基鈦2268ml，繼續(xù)保溫1小時。開始降溫。當(dāng)溫度至10℃～15℃時，加入三乙胺1080ml。三乙胺加畢，開始滴加過氧化氫異丙苯4698ml。過氧化氫異丙苯滴加完畢，開始保溫反應(yīng)2.5小時。加入12.5％氨水27000ml、環(huán)已烷27000ml，并攪拌5分鐘。分液，有機(jī)層用12.5％氨水(27000ml╳2)萃取2次。萃取完畢，合并水層。加入甲苯/環(huán)已烷＝1:1(13500ml)，洗滌一次，并分層萃取。水層開始降溫當(dāng)溫度15～20℃時，開始滴加計(jì)量的冰乙酸17820g，調(diào)ph為7～8。當(dāng)出現(xiàn)類白色固體時，加入乙酸乙酯27000ml萃取。水層再加入乙酸乙酯13500ml萃取。合并乙酸乙酯，用飽和氯化鈉水溶液13500ml洗滌一次，并萃取。在乙酸乙酯反應(yīng)液中加入無水硫酸鈉5400g。過濾加入三乙胺135ml，開始減壓蒸餾(t＜55℃)。當(dāng)剩余液約為5400ml時，停止蒸餾，開始降溫。當(dāng)溫度為25～30℃時，加入環(huán)已烷75600ml。攪拌2小時甩濾用乙酸乙酯/環(huán)已烷＝1:4(約405ml)洗滌一次，得類白色固體，真空40℃干燥4h，約得2000g固體，收率約：75％，含量約99.5％，光學(xué)純度約為83％，干燥失重(％)≤0.5％。
第三步：右蘭索拉唑光學(xué)純度精制：
將右蘭索拉唑粗品2000g、乙酸乙酯10000ml加入反應(yīng)罐中，控溫25～30℃。攪拌保溫30分鐘。過濾濾液加入三乙胺100g減壓蒸餾至干(t＜55℃)加入丙酮9000ml減壓蒸餾(帶除剩余乙酸乙酯)降溫當(dāng)溫度為25～30℃時，加入丙酮1000ml?？販?0℃以下時，滴加純化水16200ml。攪拌1小時。甩濾裝盤，開始真空40℃干燥4h，得類白色固體約1600g，光學(xué)純度約96％，收率約80.5％，干燥失重≤0.5％，含量約為99％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
第四步：右蘭索拉唑重結(jié)晶：
將上步得到的右旋蘭索拉唑1600g、乙酸乙酯8400ml加入反應(yīng)罐中，室溫?cái)嚢柚镣耆芙狻＜尤霟o水硫酸鈉1200g，并攪拌1小時。過濾濾液減壓蒸餾(t＜55℃)當(dāng)出現(xiàn)固體時，停止蒸餾，開始降溫。當(dāng)溫度為25～30℃時，加入環(huán)已烷9600ml，攪拌1小時。甩濾裝盤，真空40℃干燥4h，約得1010g固體，熔點(diǎn)約為：140℃，光學(xué)純度約100％，收率約90％，干燥失重(％)≤0.5％，含量約為99.4％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
實(shí)施例2
一種右蘭索拉唑的制備方法，采用與實(shí)施例1相同的方法，區(qū)別在于：
第一步中：
所述蘭索氯化物鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑的質(zhì)量比為1：0.5；
反應(yīng)結(jié)束后，降溫至20℃，進(jìn)行過濾；
減壓蒸餾后降溫至20℃，再加水析出產(chǎn)品；
所述真空干燥的溫度為60℃；
所述真空干燥的時間為6h。
第一步收率約127％，含量約79.4％，干燥失重(％)≤0.5％。
第二步中：
所述甲苯和水的體積比為1：1；
所述蘭索硫化物與手性配體的用量比為，優(yōu)選為1g：1ml；
所述加熱保溫的溫度為50℃；
所述加熱保溫的時間為10min；
所述蘭索硫化物與四異丙氧基鈦的用量比為1g：0.5ml；
所述繼續(xù)保溫的時間為0.5h；
所述降溫至溫度為20℃；
所述蘭索硫化物與三乙胺的用量比為1g：0.3ml；
所述蘭索硫化物與過氧化氫異丙苯的用量比1g：1.5ml；
所述不對稱氧化反應(yīng)的反應(yīng)時間為2h；
所述真空干燥溫度為40℃；
所述真空干燥時間為6h。
第二步收率約：76％，含量約99.5％，光學(xué)純度約為84％，干燥失重(％)≤0.5％。
第三步中：
所述攪拌保溫的時間為30min；
所述右蘭索拉唑粗品與三乙胺的質(zhì)量比為1：0.04；
所述加入丙酮溶解后進(jìn)行減壓蒸餾至干中右蘭索拉唑粗品與丙酮的用量比為1g：4ml；
所述真空干燥的溫度為40℃；
所述真空干燥的時間為6h。
第三步所得產(chǎn)品光學(xué)純度約95％，收率約79％，干燥失重≤0.5％，含量約為99％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
第四步中：
所述右蘭索拉唑精制品和環(huán)己烷的用量比為1g：6ml；
所述真空干燥溫度為40℃；
所述真空干燥時間為6h。
第四步所得產(chǎn)品熔點(diǎn)約為：140℃，光學(xué)純度約100％，收率約92％，
干燥失重(％)≤0.5％，含量約為99.36％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
實(shí)施例3
一種右蘭索拉唑的制備方法，采用與實(shí)施例1相同的方法，區(qū)別在于：
第一步中：
所述蘭索氯化物鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑的質(zhì)量比為1：0.6；
所述2-巰基苯并咪唑和堿的質(zhì)量比為1：1.5；
反應(yīng)結(jié)束后，降溫至25℃，進(jìn)行過濾；
減壓蒸餾后降溫至25℃，再加水析出產(chǎn)品；
所述真空干燥的溫度為80℃；
所述真空干燥的時間為4h。
第一步收率約123％，含量約80％，干燥失重(％)≤0.5％。
第二步中：
所述甲苯和水的體積比為1：2；
所述蘭索硫化物與手性配體的用量比為，優(yōu)選為1g：1.5ml；
所述加熱保溫的溫度為55℃；
所述加熱保溫的時間為20min；
所述蘭索硫化物與四異丙氧基鈦的用量比為1g：1ml；
所述繼續(xù)保溫的時間為1h；
所述降溫至溫度為15℃以下；
所述蘭索硫化物與三乙胺的用量比為1g：0.5ml；
所述蘭索硫化物與過氧化氫異丙苯的用量比1g：2ml；
所述不對稱氧化反應(yīng)的反應(yīng)時間為3h；
所述真空干燥溫度為50℃；
所述真空干燥時間為4h。
第二步收率約：74％，含量約99.5％，光學(xué)純度約為83％，干燥失重(％)≤0.5％。
第三步中：
所述攪拌保溫的時間為60min；
所述右蘭索拉唑粗品與三乙胺的質(zhì)量比為1：0.1；
所述加入丙酮溶解后進(jìn)行減壓蒸餾至干中右蘭索拉唑粗品與丙酮的用量比為1g：5ml；
所述真空干燥的溫度為50℃；
所述真空干燥的時間為4h。
第三步所得產(chǎn)品光學(xué)純度約95％，收率約81％，干燥失重≤0.5％，含量約為99％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
第四步中：
所述右蘭索拉唑精制品和環(huán)己烷的用量比為1g：10ml；
所述真空干燥溫度為50℃；
所述真空干燥時間為4h。
第四步所得產(chǎn)品熔點(diǎn)約為：140℃，光學(xué)純度約100％，收率約91％，干燥失重(％)≤0.5％，含量約為99.35％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
實(shí)施例4
一種右蘭索拉唑的制備方法，采用與實(shí)施例1相同的方法，區(qū)別在于：
第一步中：
所述蘭索氯化物鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑的質(zhì)量比為1：0.52；
所述2-巰基苯并咪唑和堿的質(zhì)量比為1：1；
第一步收率約122％，含量約79％，干燥失重(％)≤0.5％。
第二步中：
所述甲苯和水的體積比為1：1；
所述蘭索硫化物與手性配體的用量比為，優(yōu)選為1g：1.2ml；
所述加熱保溫的溫度為65℃；
所述蘭索硫化物與四異丙氧基鈦的用量比為1g：0.7ml；
所述繼續(xù)保溫的時間為2h；
所述蘭索硫化物與三乙胺的用量比為1g：0.35ml；
所述蘭索硫化物與過氧化氫異丙苯的用量比1g：1.7ml；
第二步收率約：75％，含量約99％，光學(xué)純度約為84％，干燥失重(％)≤0.5％。
第三步中：
所述右蘭索拉唑粗品與三乙胺的質(zhì)量比為1：0.04；
所述加入丙酮溶解后進(jìn)行減壓蒸餾至干中右蘭索拉唑粗品與丙酮的用量比為1g：4.2ml；
第三步所得產(chǎn)品光學(xué)純度約95％，收率約81％，干燥失重≤0.5％，含量約為99％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
第四步中：
所述右蘭索拉唑精制品和環(huán)己烷的用量比為1g：7ml；
第四步所得產(chǎn)品熔點(diǎn)約為：140℃，光學(xué)純度約100％，收率約91％，干燥失重(％)≤0.5％，含量約為99.38％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
實(shí)施例5
一種右蘭索拉唑的制備方法，采用與實(shí)施例1相同的方法，區(qū)別在于：
第一步中：
所述蘭索氯化物鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑的質(zhì)量比為1：0.57；
所述2-巰基苯并咪唑和堿的質(zhì)量比為1：1.2；
第一步收率約122％，含量約79.5％，干燥失重(％)≤0.5％。
第二步中：
所述甲苯和水的體積比為1：1.5；
所述蘭索硫化物與手性配體的用量比為，優(yōu)選為1g：1.3ml；
所述蘭索硫化物與四異丙氧基鈦的用量比為1g：1ml；
所述蘭索硫化物與三乙胺的用量比為1g：0.45ml；
所述蘭索硫化物與過氧化氫異丙苯的用量比1g：1.8ml；
第二步收率約：77％，含量約99％，光學(xué)純度約為83％，干燥失重(％)≤0.5％。
第三步中：
所述右蘭索拉唑粗品與三乙胺的質(zhì)量比為1：0.06；
所述加入丙酮溶解后進(jìn)行減壓蒸餾至干中右蘭索拉唑粗品與丙酮的用量比為1g：4.8ml；
第三步所得產(chǎn)品光學(xué)純度約96％，收率約80％，干燥失重≤0.5％，含量約為99％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
第四步中：
所述右蘭索拉唑精制品和環(huán)己烷的用量比為1g：9ml；
第四步所得產(chǎn)品熔點(diǎn)約為：140℃，光學(xué)純度約100％，收率約90％，干燥失重(％)≤0.5％，含量約為99.39％，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。
對本發(fā)明實(shí)施例5所制備的右蘭索拉唑進(jìn)行核磁、質(zhì)譜和x射線衍射測試，結(jié)果如下：
核磁檢測：儀器型號：varianinova-600核磁共振波譜儀；測試條件：溶劑dmso-d6；內(nèi)標(biāo)：δtms0。
表1本發(fā)明右蘭索拉唑樣品在dmso-d6中的1h-nmr數(shù)據(jù)
質(zhì)譜檢測：儀器型號：finniganlcq質(zhì)譜儀；測試條件：esi(+)。
表2本發(fā)明右蘭索拉唑樣品分子離子峰及歸屬
結(jié)果表明：質(zhì)譜測得本品的分子離子峰[m+na]+，其質(zhì)荷比m/z為392.2，與右蘭索拉唑的分子離子峰(分子量為369.08)一致。
對本發(fā)明實(shí)施例1-5所得右蘭索拉唑產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)藥品檢驗(yàn)，相關(guān)藥品檢驗(yàn)的方法參照《中國藥典》2010年版的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和要求，所得檢驗(yàn)結(jié)果如下：
表3本發(fā)明實(shí)施例1所得右蘭索拉唑產(chǎn)品藥品檢驗(yàn)結(jié)果
結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例1所得右蘭索拉唑產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果符合相關(guān)規(guī)定。
表4本發(fā)明實(shí)施例2所得右蘭索拉唑產(chǎn)品藥品檢驗(yàn)結(jié)果
結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例2所得右蘭索拉唑產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果符合相關(guān)規(guī)定。
表5本發(fā)明實(shí)施例3所得右蘭索拉唑產(chǎn)品藥品檢驗(yàn)結(jié)果
結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例3所得右蘭索拉唑產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果符合相關(guān)規(guī)定。
表6本發(fā)明實(shí)施例4所得右蘭索拉唑產(chǎn)品藥品檢驗(yàn)結(jié)果
結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例4所得右蘭索拉唑產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果符合相關(guān)規(guī)定。
表7本發(fā)明實(shí)施例5所得右蘭索拉唑產(chǎn)品藥品檢驗(yàn)結(jié)果
結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例5所得右蘭索拉唑產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果符合相關(guān)規(guī)定。
盡管已用具體實(shí)施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識到，以上各實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分或者全部技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍；因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些替換和修改。