本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種頭孢菌素中間體的結(jié)晶及其制備方法，具體涉及7α-甲氧基頭孢噻吩的結(jié)晶及其制備方法。

背景技術(shù)：

7α-甲氧基頭孢噻吩(ⅰ)全稱為(6r,7s)-3-乙?；跫谆?7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰胺基]-5-硫雜-1-雜氮雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是重要的頭孢菌素中間體，主要用于頭孢西丁的合成。

現(xiàn)有技術(shù)中7α-甲氧基頭孢噻吩是以環(huán)己胺鹽的形式分離，如式ii所示。us7662955中公開了如下制備流程：零下90℃下，頭孢噻吩在二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中進(jìn)行甲氧化反應(yīng)，生成7α-甲氧基頭孢噻吩；經(jīng)過淬滅和酸化萃取，得到7α-甲氧基頭孢噻吩的二氯甲烷溶液，濃縮后加入環(huán)己胺即析出其環(huán)己胺鹽。

現(xiàn)有技術(shù)以環(huán)己胺鹽形式分離7α-甲氧基頭孢噻吩存在如下不足：首先，7α-甲氧基頭孢噻吩的工藝原子經(jīng)濟(jì)性不好，額外使用環(huán)己胺顯然會(huì)導(dǎo)致成本增加，卻不能對(duì)最終產(chǎn)物頭孢西丁的結(jié)構(gòu)有任何貢獻(xiàn)；其次，環(huán)己胺可能殘留到最終產(chǎn)品中，帶來額外的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；再次，該環(huán)己胺鹽吸濕性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定性差，實(shí)際上應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)也并非最佳選擇；最后，環(huán)己胺鹽的分離以及下一步環(huán)己胺鹽的使用，均需考慮環(huán)己胺的回收、純化和回用以降低成本和減少環(huán)境污染，從而增加了整體工藝的復(fù)雜性。

現(xiàn)有技術(shù)中未見關(guān)于7α-甲氧基頭孢噻吩的晶體以及其制備方法的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供了一種頭孢菌素中間體的結(jié)晶，即7α-甲氧基頭孢噻吩的結(jié)晶，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供了7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種頭孢菌素中間體7α-甲氧基頭孢噻吩的結(jié)晶，使用cu-ka輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射，所述的7α-甲氧基頭孢噻吩的結(jié)晶在7.34°±0.20°，12.71°±0.20°，14.25°±0.20°，14.68°±0.20°，16.52°±0.20°，17.99°±0.20°，19.98°±0.20°和22.69°±0.20°位置有特征吸收峰。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，使用cu-ka輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射，所述的7α-甲氧基頭孢噻吩的結(jié)晶在7.34°，12.71°，13.84°，14.25°，14.68°，15.14°，15.51°，16.52°，16.85°，17.99°，19.45°，19.98°，20.80°，21.12°，21.54°，22.21°，22.69°，22.99°，23.77°和25.59°位置有特征吸收峰。

根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的，使用cu-ka輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射，所述的7α--甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶的x射線粉末衍射光譜在2θ角為7.34°，10.54°，11.02°，11.51°，12.71°，13.84°，14.25°，14.68°，15.14°，15.51°，16.52°，16.85°，17.99°，18.36°，18.63°，18.98°，19.45°，19.98°，20.80°，21.12°，21.54°，22.21°，22.69°，22.99°，23.77°，24.49°，24.98°，25.59°，26.33°，27.50°，27.81°，28.04°，28.31°，29.15°，29.57°，29.87°，30.42°，31.08°，31.37°，31.97°，33.54°，34.41°，36.29°，37.69°和38.66°位置有特征吸收峰。

根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶的x射線粉末衍射光譜的圖譜如圖1所示。

一種頭孢菌素中間體7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶的制備方法，為以下三種方法之一：

(1)將7α-甲氧基頭孢噻吩的有機(jī)溶液減壓濃縮結(jié)晶；或者

(2)將ph值為4～10的7α-甲氧基頭孢噻吩水溶液與酸混合，結(jié)晶；或者

(3)將7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽溶于水后酸化結(jié)晶。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，方法(1)中所述7α-甲氧基頭孢噻吩的有機(jī)溶液的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷或乙酸乙酯之一或其組合。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，方法(2)中所述的7α-甲氧基頭孢噻吩水溶液由如下方法制備：將7α-甲氧基頭孢噻吩從其有機(jī)溶液中加堿萃取到水相后得到；或者是將結(jié)晶的、無定型的或油狀的7α-甲氧基頭孢噻吩加堿溶于水后得到；

根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的有機(jī)溶液的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷或乙酸乙酯之一或其組合；所述的堿選自氨水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀或三乙胺中的一種或幾種的組合。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，方法(2)或(3)中所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、醋酸或甲磺酸中的一種或幾種的組合。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，采用本發(fā)明所述的方法制備7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶，可以加入晶種，也可以不加晶種。晶種可以參考本發(fā)明的相關(guān)實(shí)施例制備，例如實(shí)施例1。

根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的，頭孢菌素中間體7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶的制備方法，為如下三種之一：

(1)將含7α-甲氧基頭孢噻吩約85.7g的二氯甲烷溶液1064g，減壓濃縮至365g，養(yǎng)晶180min，繼續(xù)濃縮至200g，降溫到0～5℃，過濾，洗滌，干燥得7α-甲氧基頭孢噻吩；

(2)將含7α-甲氧基頭孢噻吩85.2g的二氯甲烷溶液1050g，加入質(zhì)量濃度7％的碳酸氫鈉水溶液，至ph7.0，分層，有機(jī)相棄去，所得水相即為ph7.0的7α-甲氧基頭孢噻吩的水溶液；向該水溶液中加入鹽酸調(diào)節(jié)ph至3.0，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)加入鹽酸調(diào)節(jié)ph至2.0，降溫到0～5℃，過濾，洗滌，干燥得7α-甲氧基頭孢噻吩；

(3)將7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽100.0g，溶解到300ml水中，加入3mol/l硫酸調(diào)節(jié)ph至3.0，結(jié)晶析出，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)加入3mol/l硫酸調(diào)節(jié)ph至2.0，降溫到0～5℃，過濾，干燥得7α-甲氧基頭孢噻吩。

本發(fā)明制備方法中的含7α-甲氧基頭孢噻吩的二氯甲烷溶液以及7α-甲氧基頭孢噻吩的環(huán)己胺鹽均可參照us7662955制備。

本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)的有益效果如下：

1.本發(fā)明提供的7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶易于制備，相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶純度高，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

2.本發(fā)明提供的7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶的質(zhì)量穩(wěn)定性相比其環(huán)己胺鹽有顯著提高，更適合工業(yè)生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和應(yīng)用。

3.本發(fā)明所涉及的制備方法不再使用環(huán)己胺，從而節(jié)約原料成本；無需考慮環(huán)己胺的回收，有利于減小環(huán)保壓力和工藝復(fù)雜性；且產(chǎn)品不存在環(huán)己胺殘留的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

4.本發(fā)明所涉及的制備方法所需的溶劑是常規(guī)溶劑，制備成本低廉，制備方法操作簡單，條件溫和容易控制，可以穩(wěn)定的獲得7α-甲氧基頭孢噻吩的結(jié)晶，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是實(shí)施例1中的7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶的x射線粉末衍射圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明所保護(hù)范圍不限于此。

x射線粉末衍射試驗(yàn)依據(jù)：中國藥典2015年版通則0451第二法。

試驗(yàn)儀器：panalytical粉末x射線衍射儀(型號(hào)：x’pertprompd)。

試驗(yàn)方法：靶材料為銅，光管設(shè)定為40kv、40ma，衍射模式為反射，掃描方式為連續(xù)；發(fā)散狹縫為1/8°，防散射狹縫為1/4°，掃描范圍為3～45°，掃描步長為0.026°，掃描速度為8°/min。

實(shí)施例1

參照us7662955制備得到含7α-甲氧基頭孢噻吩約85.7g的二氯甲烷溶液1064g，減壓濃縮至365g，養(yǎng)晶180min，繼續(xù)濃縮至200g，降溫到0～5℃，過濾，洗滌，干燥得7α-甲氧基頭孢噻吩72.1g。

所得7α-甲氧基頭孢噻吩的x射線粉末衍射光譜見圖1。

實(shí)施例2

參照us7662955制備得到含7α-甲氧基頭孢噻吩約84.9g的二氯甲烷溶液1070g，加入7％碳酸氫鈉水溶液，至ph7.0，分層，有機(jī)相棄去。向水相中加入乙酸乙酯500ml，用6mol/l鹽酸調(diào)節(jié)ph至2.0，分層，有機(jī)相即為7α-甲氧基頭孢噻吩的乙酸乙酯溶液。將該溶液減壓濃縮至250g，加入晶種，養(yǎng)晶30min，結(jié)晶析出，繼續(xù)濃縮至180g，降溫到0～5℃，過濾，干燥得7α-甲氧基頭孢噻吩78.7g。

x射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

實(shí)施例3

參照us7662955制備得到含7α-甲氧基頭孢噻吩85.2g的二氯甲烷溶液1050g，加入7％碳酸氫鈉水溶液，至ph7.0，分層，有機(jī)相棄去，所得水相即為ph7.0的7α-甲氧基頭孢噻吩的水溶液。向該水溶液中加入鹽酸調(diào)節(jié)ph至3.0，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)加入鹽酸調(diào)節(jié)ph至2.0，降溫到0～5℃，過濾，洗滌，干燥得7α-甲氧基頭孢噻吩79.4g。

x射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

實(shí)施例4

如實(shí)施例3所述的制備方法，不同之處在于：用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)到ph4.0分層。最終過濾而不干燥，得7α-甲氧基頭孢噻吩濕品71.7g。

取少許濕品，干燥后進(jìn)行衍射實(shí)驗(yàn)，其余濕品直接用于頭孢西丁的下一步合成。

x射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

實(shí)施例5

如實(shí)施例3所述的制備方法，不同之處在于：用碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)到ph10.0分層。最終得7α-甲氧基頭孢噻吩79.5g。

x射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

實(shí)施例6

如實(shí)施例3所述的制備方法，不同之處在于：將分層所得水相滴入到2mol/l甲酸的水溶液110ml中，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)加入鹽酸調(diào)節(jié)ph至2.0，降溫到0～5℃，過濾，洗滌，干燥得得7α-甲氧基頭孢噻吩78.9g。

x射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

實(shí)施例7

參照us7662955制備得到7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽100.0g，溶解到300ml水中，加入3mol/l硫酸調(diào)節(jié)ph至3.0，結(jié)晶析出，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)加入3mol/l硫酸調(diào)節(jié)ph至2.0，降溫到0～5℃，過濾，干燥得7α-甲氧基頭孢噻吩70.4g。

x射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

實(shí)施例8

將2mol/l醋酸的水溶液200ml和6mol/l鹽酸10ml混合均勻，將7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽100.0g分次投入其中，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)加入鹽酸調(diào)節(jié)ph至2.0，降溫到0～5℃，過濾，洗滌，干燥得7α-甲氧基頭孢噻吩74.9g。

x射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

實(shí)施例9

參照us7662955制備7α-甲氧基頭孢噻吩的二氯甲烷溶液以及7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽：

將100g頭孢噻吩鈉加入到二氯甲烷806ml和甲醇83ml的混合溶劑中，降溫到-20℃，加入甲磺酸25.3g。降溫到-90℃，控溫加入n-氯代琥珀酰亞胺60.8g，再加入30％甲醇鈉溶液(337.3g)和甲醇160ml混合形成的溶液。反應(yīng)完成后，加入焦亞硫酸鈉20.6g、80％醋酸的水溶液150ml和氯化鈉溶液(189g溶于1164ml水)。在0℃加入6n鹽酸23.5ml，靜止分層。所得有機(jī)相用水洗滌去除其中的少量甲醇，即得到7α-甲氧基頭孢噻吩的二氯甲烷溶液約1070g，其中含7α-甲氧基頭孢噻吩約86g。將該溶液減壓濃縮至500ml，加入環(huán)己胺至ph6.5，然后加入異丙醚，于0℃攪拌120min，過濾，丙酮洗滌，干燥得到7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽101.0g。

實(shí)施例10

將實(shí)施例1制備的7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶與實(shí)施例9制備的7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性加速對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)兩種產(chǎn)品在外觀、吸濕性和含量穩(wěn)定性方面存在明顯差異，具體見表1-2：

表1實(shí)施例1的7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由實(shí)施例2-8制備的7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)，所得的結(jié)果同表1基本一致。

表2實(shí)施例9制備的7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論：通過以上6個(gè)月穩(wěn)定性加速對(duì)比研究實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明制備的7α-甲氧基頭孢噻吩結(jié)晶與實(shí)施例9制備的7α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽在外觀、吸濕性和含量穩(wěn)定性方面存在明顯差異，本發(fā)明的結(jié)晶純度高，質(zhì)量穩(wěn)定性更好。