本發(fā)明涉及一種依折麥布中間體的生產方法，屬于制藥領域。
背景技術：
專利cn106397292公布的依折麥布的中間體的合成路線為：起始物料1與1,3-丙二醇在脫水劑、酸性催化劑存在下，于惰性溶劑中反應生成化合物1。化合物1與n-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺在惰性氣體保護、惰性有機溶劑及鈦化合物做催化劑的條件下反應生成依折麥布中間體1。依折麥布中間體1經4步反應制備依折麥布。
專利usre37721e1和專利us5856473公布的依折麥布的中間體的合成路線為：起始物料2、戊二酸單甲酯和2-氧代-4-苯基-3-惡唑烷基經3步反應生成依折麥布中間體2。依折麥布中間體2經6步反應制備依折麥布。
專利cn106397292公布的依折麥布中間體的合成含三個階段5個步驟，各階段收率分別為89％、92％、78％，總收率63.9％，收率較低。
專利usre37721e1和專利us5856473公布的依折麥布中間體的合成含3步驟，各步驟收率分別為75％、48％和76％，總收率27.4％，收率也較低。
而且，上述專利中描述的依折麥布中間體的制備方法，均需3步或以上反應，操作繁冗，生產成本高，不利于商業(yè)化生產。
本發(fā)明旨在開發(fā)一種操作簡單，收率高、純度高，易于生產藥用依折麥布的穩(wěn)定中間體的商業(yè)化生產方法。
技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明提供一種操作簡單，收率高、純度高，易于生產藥用依折麥布的穩(wěn)定中間體的商業(yè)化生產方法。
本發(fā)明分兩階段3步制備依折麥布中間體，各階段創(chuàng)新點如下：
階段1：以常見商品對羥基苯甲醛和對氟苯胺為反應物、水為試劑，加熱縮合生成席夫堿，收率可達97.0％。本階段反應簡單、操作簡單，使用水為溶劑避免溶劑的污染和帶入。
階段2：本階段含兩步，首先，用手性還原試劑r-cbs和硼烷二甲基硫醚還原起始物料1得原位中間體。該原位中間體直接與階段1所得席夫堿反應，得終產品依折麥布中間體，收率可達75.0％以上，本階段第一步依次使用硫酸溶液、5％亞硫酸鈉溶液和10％氯化鈉溶液洗滌有機相，最后用水洗滌并用硫酸鈉干燥有機相，充分去除了各種有機和無機雜質，雖然原位中間體不分離，但純度高。這樣制得的原位中間體與席夫堿反應，所得依折麥布中間體收率高、純度高。
具體而言，本發(fā)明的方法包括如下步驟：
階段1：
室溫下，投入水和對羥基苯甲醛，加熱至85℃，保溫攪拌約30分鐘使澄清，然后在85℃于2小時內緩慢加入對氟苯胺，繼續(xù)保溫攪拌1小時。緩慢冷卻至室溫并攪拌2小時。離心，自旋干燥30分鐘，用水洗滌，自旋干燥1小時。在50℃干燥離心物料5小時得4-[(4-氟-苯基亞氨基)-甲基]苯酚，稱作席夫堿。
階段2：
室溫和氮氣保護下，投入二氯甲烷，冷卻至10℃后投入硼烷二甲硫醚，繼續(xù)冷卻至-10～-5℃后投入(r)-2-甲基-cbs-惡唑硼烷溶液，攪拌15分鐘。升溫至約8℃，于5小時內緩慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液，繼續(xù)保溫攪拌2小時。冷卻至-5～0℃，緩慢投入冷甲醇和50％過氧化氫。升溫至20℃，于30分鐘內投入4n硫酸溶液，攪拌15分鐘。分離，水相用二氯甲烷(28l×2)萃取2次，合并有機相，用2n硫酸溶液洗滌，再用5％亞硫酸鈉溶液和10％氯化鈉溶液洗滌，最后用水洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，過濾，用二氯甲烷洗滌，在40℃蒸出二氯甲烷，冷卻得油狀物。卸料，投入二氯甲烷和席夫堿。冷卻至-10℃，于45分鐘內加入三乙胺，攪拌15分鐘后于45分鐘內加入三甲基氯硅烷，然后保溫攪拌1.5小時。冷卻至-25℃，2小時內加入四氯化鈦，保溫攪拌反應5小時后于30分鐘內投入醋酸溶液。卸料至0℃的7％酒石酸溶液，在0℃攪拌反應1小時，然后于3小時內緩慢升至室溫，再在室溫攪拌反應3小時。投入20％亞硫酸鈉溶液，攪拌3小時。分離，用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥有機相，用二氯甲烷洗滌，在40℃蒸出二氯甲烷至半體積。氮氣保護下，在40℃于40分鐘內投入n,o-雙三甲硅基乙酰胺，加熱至回流，保持回流2小時后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接著在40℃減壓脫氣5小時。室溫下投入甲醇，加熱至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷。冷卻至室溫后于30分鐘內投入甲醇，攪拌15分鐘，離心，自旋干燥15分鐘，用冷甲醇洗滌，進一步自旋干燥。卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]-3-(4-氟苯基氨基)-3-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-1-氧代-丙基}-4-(s)-苯基-2-惡唑烷酮，即依折麥布中間體。
階段1中，以對羥基苯甲醛和對氟苯胺合成席夫堿的生產簡單，而且，收率高。
階段2中，對原位中間體充分洗滌以及反應條件的創(chuàng)新性控制，保證了產品的收率和純度。
本發(fā)明的優(yōu)點：
本發(fā)明制備依折麥布中間體的方法簡單，所得產品收率高、純度高，利于商業(yè)化生產，可為依折麥布的商業(yè)化生產提供優(yōu)良的中間體。
具體實施方式
下面詳細描述本發(fā)明的實施例，所述實施例僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。
本發(fā)明的具體實施例如以下說明。
實施例1
兩階段3步制備依折麥布中間體：
階段1：
室溫下，投入水(400l)和對羥基苯甲醛(100kg)，加熱至85℃，保溫攪拌約30分鐘使澄清，然后在85℃于2小時內緩慢加入對氟苯胺，繼續(xù)保溫攪拌1小時。緩慢冷卻至室溫并攪拌2小時。離心，自旋干燥30分鐘，用水(500l)洗滌，自旋干燥1小時。在50℃干燥離心物料5小時得4-[(4-氟-苯基亞氨基)-甲基]苯酚，稱作席夫堿。收率：97.5％。
階段2：
室溫和氮氣保護下，投入二氯甲烷(110l)，冷卻至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，繼續(xù)冷卻至-10～-5℃后投入(r)-2-甲基-cbs-惡唑硼烷溶液(4.2kg)，攪拌15分鐘。升溫至約8℃，于5小時內緩慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液(55kg溶于165l二氯甲烷)，繼續(xù)保溫攪拌2小時。冷卻至-5～0℃，緩慢投入冷甲醇(22l)和50％過氧化氫(13kg)。升溫至20℃，于30分鐘內投入4n硫酸溶液(1.7kg硫酸溶于7l水)，攪拌15分鐘。分離，水相用二氯甲烷(28l×2)萃取2次，合并有機相，用2n硫酸溶液(11.5kg硫酸+104l水)洗滌，再用5％亞硫酸鈉溶液(13.8kg亞硫酸鈉溶于262l水)和10％氯化鈉溶液(27.5kg氯化鈉溶于248l水)洗滌，最后用水(275l)洗滌。用硫酸鈉(55kg)干燥有機相，過濾，用二氯甲烷(100l)洗滌，在40℃蒸出二氯甲烷，冷卻得油狀物。卸料，投入二氯甲烷(825l)和席夫堿(55kg)。冷卻至-10℃，于45分鐘內加入三乙胺(116.5kg)，攪拌15分鐘后于45分鐘內加入三甲基氯硅烷(63.6kg)，然后保溫攪拌1.5小時。冷卻至-25℃，2小時內加入四氯化鈦(32.4kg)，保溫攪拌反應5小時后于30分鐘內投入醋酸溶液(醋酸46.2kg)。卸料至0℃的7％酒石酸溶液(53.9kg酒石酸溶于770l水)，在0℃攪拌反應1小時，然后于3小時內緩慢升至室溫，再在室溫攪拌反應3小時。投入20％亞硫酸鈉溶液(55kg亞硫酸鈉溶于275l水)，攪拌3小時。分離，用二氯甲烷(28l×3)萃取3次，合并有機相，用水(660l)洗滌，然后用硫酸鈉(55kg)干燥有機相，用二氯甲烷(100l)洗滌，在40℃蒸出二氯甲烷至半體積。氮氣保護下，在40℃于40分鐘內投入n,o-雙三甲硅基乙酰胺(38.5kg)，加熱至回流，保持回流2小時后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接著在40℃減壓脫氣5小時。室溫下投入甲醇(55l)，加熱至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷。冷卻至室溫后于30分鐘內投入甲醇(275l)，攪拌15分鐘，離心，自旋干燥15分鐘，用冷甲醇(55l)洗滌，進一步自旋干燥。卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]-3-(4-氟苯基氨基)-3-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-1-氧代-丙基}-4-(s)-苯基-2-惡唑烷酮，即依折麥布中間體。收率：75.3％
實施例2
兩階段3步制備依折麥布中間體：
階段1同實施例1，對階段2進行進一步反應條件的改進，具體為：：
1.投入二氯甲烷(110l)，冷卻至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，繼續(xù)冷卻至-10～-5℃后投入(r)-2-甲基-cbs-惡唑硼烷溶液(4.2kg)的同時，加入5％l-抗壞血酸溶液(50g)。
2.在40℃于20分鐘內投入n,o-雙三甲硅基乙酰胺(38.5kg)，然后10分鐘內冷卻至10℃，保持10分鐘后，然后加熱至回流。
階段2：
室溫和氮氣保護下，投入二氯甲烷(110l)，冷卻至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，繼續(xù)冷卻至-10～-5℃后投入(r)-2-甲基-cbs-惡唑硼烷溶液(4.2kg)，5％l-抗壞血酸溶液(50g)，攪拌15分鐘。升溫至約8℃，于5小時內緩慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液(55kg溶于165l二氯甲烷)，繼續(xù)保溫攪拌2小時。冷卻至-5～0℃，緩慢投入冷甲醇(22l)和50％過氧化氫(13kg)。升溫至20℃，于30分鐘內投入4n硫酸溶液(1.7kg硫酸溶于7l水)，攪拌15分鐘。分離，水相用二氯甲烷(28l×2)萃取2次，合并有機相，用2n硫酸溶液(11.5kg硫酸+104l水)洗滌，再用5％亞硫酸鈉溶液(13.8kg亞硫酸鈉溶于262l水)和10％氯化鈉溶液(27.5kg氯化鈉溶于248l水)洗滌，最后用水(275l)洗滌。用硫酸鈉(55kg)干燥有機相，過濾，用二氯甲烷(100l)洗滌，在40℃蒸出二氯甲烷，冷卻得油狀物。卸料，投入二氯甲烷(825l)和席夫堿(55kg)。冷卻至-10℃，于45分鐘內加入三乙胺(116.5kg)，攪拌15分鐘后于45分鐘內加入三甲基氯硅烷(63.6kg)，然后保溫攪拌1.5小時。冷卻至-25℃，2小時內加入四氯化鈦(32.4kg)，保溫攪拌反應5小時后于30分鐘內投入醋酸溶液(醋酸46.2kg)。卸料至0℃的7％酒石酸溶液(53.9kg酒石酸溶于770l水)，在0℃攪拌反應1小時，然后于3小時內緩慢升至室溫，再在室溫攪拌反應3小時。投入20％亞硫酸鈉溶液(55kg亞硫酸鈉溶于275l水)，攪拌3小時。分離，用二氯甲烷(28l×3)萃取3次，合并有機相，用水(660l)洗滌，然后用硫酸鈉(55kg)干燥有機相，用二氯甲烷(100l)洗滌，在40℃蒸出二氯甲烷至半體積。氮氣保護下，在40℃于20分鐘內投入n,o-雙三甲硅基乙酰胺(38.5kg)，然后10分鐘內冷卻至10℃，保持10分鐘后，然后加熱至回流，保持回流2小時后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接著在40℃減壓脫氣5小時。室溫下投入甲醇(55l)，加熱至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷。冷卻至室溫后于30分鐘內投入甲醇(275l)，攪拌15分鐘，離心，自旋干燥15分鐘，用冷甲醇(55l)洗滌，進一步自旋干燥。卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]-3-(4-氟苯基氨基)-3-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-1-氧代-丙基}-4-(s)-苯基-2-惡唑烷酮，即依折麥布中間體。收率：96.3％。
可見，進一步改進生產工藝條件后，階段2的收率得到了預料不到的提升效果。
實施例3：
進一步進行探索，同實施例2，但是改進只在于：
1.投入二氯甲烷(110l)，冷卻至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，繼續(xù)冷卻至-10～-5℃后投入(r)-2-甲基-cbs-惡唑硼烷溶液(4.2kg)的同時，加入5％l-抗壞血酸溶液(50g)。
結果,收率為:76.2％，和實施例1相比，沒有明顯差別。
實施例4
進一步進行探索，同實施例2，但是改進只在于：
1.投入二氯甲烷(110l)，冷卻至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，繼續(xù)冷卻至-10～-5℃后投入(r)-2-甲基-cbs-惡唑硼烷溶液(4.2kg)的同時，加入5％l-抗壞血酸溶液(50g)。
結果,收率為:78.3％，和實施例1相比，略為提高。
可見，改進的兩個步驟起到了協(xié)同作用。
需要說明的是，以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選具體的實施例，
若依本發(fā)明的構想所作變動，其產生的功能作用，仍未超出說明書所涵蓋的精神時，均應在本發(fā)明的范圍內。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。
盡管已經示出和描述了本發(fā)明的實施例，本領域的普通技術人員可以理解：在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由權利要求及其等同物限定。