本發(fā)明涉及咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip及其配合物的制備方法。

背景技術(shù)：

咪唑并[1,5-α]吡啶屬于氮雜環(huán)化合物，是一個9中心10電子的大共軛體，其1,3號位比較活潑，可被不同的取代基取代，其衍生物應(yīng)用價值較高。

以咪唑并[1,5-α]吡啶及其衍生物為配體的過渡金屬配合物的合成在近二十年引起了廣大化學(xué)工作者的興趣，主要有以下重要原因：（1）用作光電功能材料等，作為有機薄層場效應(yīng)晶體管（fets）、有機發(fā)光二極管（oleds）等;（2）用作氮雜環(huán)卡賓前驅(qū)體（nhcs），在合成有價值的過渡金屬催化劑方面有重要應(yīng)用；（3）由于其生物活性還可用作藥物中間體，作為hiv蛋白酶抑制劑強心劑芳香酶抑制劑、凝血噁烷a2合成酶抑制劑等。

合成咪唑并[1,5-α]吡啶及其衍生物的一般方法包括vilsmeier-類型的n-2-吡啶甲酰胺的成環(huán)反應(yīng)（arch.pharm.(weinheim)1986,319,43-52.;j.chem.soc.1955,2834-2837;angew.chem.1963,75,1101-1102.）n-2-吡啶基硫代酰胺的成環(huán)反應(yīng)(synthesis2007,17,2667-2673.;org.lett.2006,8,5621-5624.;chem.commun.2009,7009-7011;j.heterocycl.chem.1980,17,555-558.)和2,2’-吡啶酮，醛和醋酸銨的縮合(j.org.chem.2005,70,2353-2356.;.j.org.chem.2003,68,5415-5418.)反應(yīng)。咪唑并[1,5-α]吡啶及其衍生物的配合物可以通過傳統(tǒng)的方法用金屬和配體直接合成。

2016年發(fā)表在chemistryselect上的《palladium–catalyzedmizoroki–heckreactionusingimidazo[1,5-α]pyridines》報道了2,6-二溴吡啶和咪唑并[1，5-α]吡啶通過heck反應(yīng)合成得到了dh2pip，產(chǎn)率為54％。該合成需在貴金屬鹽醋酸鈀和三苯基膦的催化條件下，且反應(yīng)條件苛刻，需在無水無氧的條件下進行。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip及其配合物的制備方法，解決反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)成本高的問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法，該方法包括如下步驟：

（1）稱取2,6-吡啶二甲酸放入燒瓶中，加入正丁酸乙酯攪拌溶解，緩慢邊滴加2-氨甲基吡啶邊攪拌，在室溫下攪拌半小時后，加入三丙基磷酸酐，然后放入130℃油浴鍋中加熱回流六個小時，冷卻至室溫后，反應(yīng)后的液體分為上下兩層，留用下層物，向所述下層物中加入水，之后用飽和的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至ph=7-8時，有物質(zhì)析出，然后抽濾析出物，烘干，得到中間產(chǎn)物m；

（2）取所述中間產(chǎn)物m于燒瓶中，加入正丁酸乙酯，加入三丙基磷酸酐，放入130℃油浴鍋中反應(yīng)三天，待反應(yīng)完全后冷卻至室溫，然后加入水，用氨水調(diào)節(jié)ph值至ph=7-8，調(diào)節(jié)過程中生成黏狀物，抽濾丟棄黏狀物，取剩余液體，將所述剩余液體分液，留用上層有機相，用乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，干燥后進行旋干，得產(chǎn)物dh2pip。

進一步的，步驟（1）中所述2,6-吡啶二甲酸與2-氨甲基吡啶的摩爾比為1：2，正丁酸乙酯與三丙基磷酸酐的體積比為1-4：1。

進一步的，步驟（2）中所述正丁酸乙酯與三丙基磷酸酐的體積比為1-4：1。

進一步的，步驟（2）中在放入130℃油浴鍋中反應(yīng)三天期間，進行點板觀察。

本發(fā)明的另一技術(shù)方案是：

咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法，稱取配體dh2pip和金屬氯化物，然后依次加入玻璃管中，用無水乙醇溶解混合物，然后放入恒溫干燥箱中升溫至125^oc，在自生壓力作用下，恒溫2天，關(guān)閉烘箱，自然降至室溫，生成粗晶體，過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，制得晶體產(chǎn)物。

進一步的，所述金屬氯化物為二水氯化銅、二水氯化鎳、二水氯化錳或無水氯化亞鐵中的任意一種。

進一步的，所述金屬氯化物替換為金屬溴化物。

進一步的，所述金屬溴化物為無水溴化銅。

本發(fā)明的優(yōu)點是：本發(fā)明的制備方法簡單，操作安全，原料來源廣泛，成本低廉。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實施例的技術(shù)方案，下面將對實施例描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動性的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其它的附圖。其中，

圖1為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法所制備的中間體m和化合物dh2pip的合成過程示意圖；

圖2為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法所制備的中間體m在cdcl3中的核磁氫譜圖；

圖3為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法所制備的化合物dh2pip在cdcl3中的核磁氫譜圖；

圖4為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[cu(dh2pip)cl2]的x-射線衍射圖；

圖5為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[ni(dh2pip)cl2]的x-射線衍射圖；

圖6為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[mn(dh2pip)cl2]的x-射線衍射圖；

圖7為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[fe(dh2pip)cl2]的x-射線衍射圖；

圖8為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[cu(dh2pip)br2]的x-射線衍射圖。

具體實施方式

本發(fā)明提供咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法，該方法包括如下步驟：

（1）制備中間產(chǎn)物m；

（2）制備產(chǎn)物dh2pip。

為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。

咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法，包括：

步驟一：稱取2,6-吡啶二甲酸放入燒瓶中，加入正丁酸乙酯攪拌溶解，緩慢邊滴加2-氨甲基吡啶邊攪拌，在室溫下攪拌半小時后，加入三丙基磷酸酐，然后放入130℃油浴鍋中加熱回流六個小時，冷卻至室溫后，反應(yīng)后的液體分為上下兩層，留用下層物，向所述下層物中加入水，之后用飽和的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至ph=7-8時，有物質(zhì)析出，然后抽濾析出物，烘干，得到中間產(chǎn)物m；

在一個實施例中，該步驟可以具體如下執(zhí)行：稱取2,6-吡啶二甲酸放入燒瓶中，加入正丁酸乙酯攪拌溶解，緩慢邊滴加2-氨甲基吡啶邊攪拌，在室溫下攪拌半小時后，加入三丙基磷酸酐，其中，2,6-吡啶二甲酸與2-氨甲基吡啶的摩爾比為1：2，正丁酸乙酯與三丙基磷酸酐的體積比為1-4：1。然后放入130℃油浴鍋中加熱回流六個小時，冷卻至室溫后，反應(yīng)后的液體分為上下兩層，留用下層物，向所述下層物中加入水，之后用飽和的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至ph=7-8時，有物質(zhì)析出，然后抽濾析出物，烘干，得到中間產(chǎn)物m；

步驟二：取所述中間產(chǎn)物m于燒瓶中，加入正丁酸乙酯，加入三丙基磷酸酐，放入130℃油浴鍋中反應(yīng)三天，待反應(yīng)完全后冷卻至室溫，然后加入水，用氨水調(diào)節(jié)ph值至ph=7-8，調(diào)節(jié)過程中生成黏狀物，抽濾丟棄黏狀物，取剩余液體，將所述剩余液體分液，留用上層有機相，用乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，干燥后進行旋干，得產(chǎn)物dh2pip。

在一個實施例中，該步驟可以具體如下執(zhí)行：取所述中間產(chǎn)物m于燒瓶中，加入正丁酸乙酯，加入三丙基磷酸酐，所述正丁酸乙酯與三丙基磷酸酐的體積比為1-4：1，放入130℃油浴鍋中反應(yīng)三天，進行點板觀察，待反應(yīng)完全后冷卻至室溫，然后加入水，用氨水調(diào)節(jié)ph值至ph=7-8，調(diào)節(jié)過程中生成黏狀物，抽濾丟棄黏狀物，取剩余液體，將所述剩余液體分液，留用上層有機相，用乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，干燥后進行旋干，得產(chǎn)物dh2pip。

請參閱圖1，圖1為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法所制備的中間體m和化合物dh2pip的合成過程示意圖。從圖1中，可以結(jié)合了解上述步驟中的中間體m和化合物dh2pip的合成。

本發(fā)明還提供咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法，該方法包括如下步驟：咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法，稱取配體dh2pip和金屬氯化物或金屬溴化物，然后依次加入玻璃管中，用無水乙醇溶解混合物，然后放入恒溫干燥箱中升溫至125^oc，在自生壓力作用下，恒溫2天，關(guān)閉烘箱，自然降至室溫，生成粗晶體，過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，制得晶體產(chǎn)物。其中，所述金屬氯化物為二水氯化銅、二水氯化鎳、二水氯化錳或無水氯化亞鐵中的任意一種，所述金屬溴化物為無水溴化銅。

為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合附圖和實施例進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。但是本發(fā)明不限于所列出的實施例，還應(yīng)包括在本發(fā)明所要求的權(quán)利范圍內(nèi)其他任何公知的改變。

首先，此處所稱的“一個實施例”或“實施例”是指可包含于本發(fā)明至少一個實現(xiàn)方式中的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性。在本說明書中不同地方出現(xiàn)的“在一個實施例中”并非均指同一個實施例，也不是單獨的或選擇性的與其他實施例互相排斥的實施例。

其次，本發(fā)明利用結(jié)構(gòu)示意圖等進行詳細描述，在詳述本發(fā)明實施例時，為便于說明，示意圖會不依一般比例作局部放大，而且所述示意圖只是實例，其在此不應(yīng)限制本發(fā)明保護的范圍。此外，在實際制作中應(yīng)包含長度、寬度及深度的三維空間。

實施例一

本實施案例按如下步驟展示咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip(c19n5h13)的制備方法：

準確稱取2,6-吡啶二甲酸（20mmol,3.34g)放入250ml的圓底燒瓶中，加入20ml正丁酸乙酯攪拌溶解，緩慢滴加入2-氨甲基吡啶（40mmol,4.32g）,邊加邊攪拌，在室溫下攪拌半小時后，加入10ml三丙基磷酸酐（t3p），放入130℃油浴鍋中加熱回流六個小時，冷卻至室溫后，可看到反應(yīng)后的液體分為上下兩層，上層為深黃色清液，下層為深褐色粘稠狀。后處理：用吸管將上層清液析出丟棄，下層留用，向下層物中加入適量水，之后用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)ph,邊加邊攪拌，注意調(diào)節(jié)過程中的變化，不斷測ph,到達ph=7-8時，會有大量淡綠色物質(zhì)析出，然后抽濾，烘干，得到淡灰色物質(zhì)，即為我們所需要的中間產(chǎn)物m，產(chǎn)率為60％（4.16g）。

取10mmol(3.47g)上步所得中間產(chǎn)物m于250ml燒瓶中，加入20ml正丁酸乙酯，加入20mlt3p，放入130℃油浴鍋中反應(yīng)，反應(yīng)三天，期間點板觀察，原料是否反應(yīng)完全（乙酸乙酯：石油醚=1:1），讓其反應(yīng)，結(jié)束后冷卻至室溫。后處理：冷卻至室溫加入適量水，此時用氨水調(diào)節(jié)ph，ph=7-8，調(diào)節(jié)過程中會有大量綠色黏狀物生成，在萃取之前先進行抽濾，將此綠色物丟棄，只取液體，分液，留用上層有機相，用乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，干燥后進行旋干，會有少量固體析出，此時用中性氧化鋁過柱子，干法上樣，（乙酸乙酯：石油醚=1:1），可得到淡黃色固體，即為我們需要的產(chǎn)物dh2pip,產(chǎn)率約40％(1.25g)。

本實施例所制得的中間產(chǎn)物m，其試驗結(jié)果可參閱圖2，圖2為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法所制備的中間體m在cdcl3中的核磁氫譜圖。如圖2所示，圖標單位為f1(ppm)代表化學(xué)位移。中間體m溶于cdcl3中，室溫下于agilent-400型nmr儀上測得表征:(δ9.53–9.25(m,2h),8.44(t,j=6.1hz,2h),8.28(t,j=7.9hz,2h),7.96(t,j=7.8hz,1h),7.62(q,j=7.9hz,2h),7.34(d,j=8.0hz,2h),7.19–7.05(m,2h),4.72(t,j=7.0hz,4h))。本實施例所制得的產(chǎn)物dh2pip，其試驗結(jié)果可參閱圖3，圖3為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的制備方法所制備的化合物dh2pip在cdcl3中的核磁氫譜圖。如圖3所示，圖標單位為f1(ppm)代表化學(xué)位移，化合物dh2pip溶于cdcl3中，室溫下于agilent-400型nmr儀上測得表征:(δ9.62(d,j=7.3hz,2h),8.22(d,j=7.9hz,2h),7.95(t,j=7.9hz,1h),7.65(s,2h),7.60(d,j=9.1hz,2h),6.88(dd,j=9.1,6.4hz,2h),6.68(t,j=6.9hz,2h))。

實施例二

本實施案例按如下步驟展示咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物[cu(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2cu）的制備方法：

準確稱取配體dh2pip(0.0397g,0.1mmol)，二水氯化銅（0.0171g,0.1mmol)，依次加入玻璃管中，用2ml無水乙醇溶解混合物，放入恒溫干燥箱中升溫至125oc，在自生壓力作用下，恒溫2天，關(guān)閉烘箱，自然降至室溫，有棕黃色塊狀晶體生成，過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，晶體產(chǎn)率:70%(0.0310g)。

本實施例所制得的[cu(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2cu），其試驗結(jié)果可參閱圖4，圖4為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[cu(dh2pip)cl2]的x-射線衍射圖。[cu(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2cu）元素分析理論值（單晶衍射測定計算）:c,51.19%,h,2.94%,n,15.71%；carlo-erbaea1110chno-s微量分析儀測得實驗值c,51.11%,h,2.90%,n,15.68%.brukersmartapexⅱccd單晶衍射儀測得晶體結(jié)構(gòu)如圖4所示。

實施例三

本實施案例按如下步驟展示咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物[ni(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2ni）的制備方法：

準確稱取配體dh2pip(0.0397g,0.1mmol)，二水氯化鎳（0.0238g,0.1mmol),，依次加入玻璃管中，用2ml無水乙醇溶解混合物，放入恒溫干燥箱中升溫至125oc，在自生壓力作用下，恒溫2天，關(guān)閉烘箱，自然降至室溫，有黃色塊狀晶體生成，過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，晶體產(chǎn)率:54%(0.0238g)。

本實施例所制得的[ni(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2ni），其試驗結(jié)果可參閱圖5，圖5為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[ni(dh2pip)cl2]的x-射線衍射圖。[ni(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2ni）元素分析理論值（單晶衍射測定計算）:c,51.75%,h,2.97%,n,15.88%；carlo-erbaea1110chno-s微量分析儀測得實驗值c,51.67%,h,2.90%,n,15.66%.brukersmartapexⅱccd單晶衍射儀測得晶體結(jié)構(gòu)如圖5所示。

實施例四

本實施案例按如下步驟展示咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物[mn(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2mn）的制備方法：

準確稱取配體dh2pip(0.0397g,0.1mmol)，二水氯化錳（0.0198g,0.1mmol)，依次加入玻璃管中，用2ml無水乙醇溶解混合物，放入恒溫干燥箱中升溫至125oc，在自生壓力作用下，恒溫2天，關(guān)閉烘箱，自然降至室溫，有紅色塊狀晶體生成，過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，晶體產(chǎn)率:39%(0.0170g)。

本實施例所制得的[mn(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2mn），其試驗結(jié)果可參閱圖6，圖6為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[mn(dh2pip)cl2]的x-射線衍射圖。[mn(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2mn）元素分析理論值（單晶衍射測定計算）:c,50.20%,h,3.00%,n,16.02%；carlo-erbaea1110chno-s微量分析儀測得實驗值c,50.67%,h,2.90%,n,15.96%.brukersmartapexⅱccd單晶衍射儀測得晶體結(jié)構(gòu)如圖6所示。

實施例五

本實施案例按如下步驟展示咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物[fe(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2fe）的制備方法：

準確稱取配體dh2pip(0.0397g,0.1mmol)，無水氯化亞鐵（0.0160g,0.1mmol)，依次加入玻璃管中，用2ml無水乙醇溶解混合物，放入恒溫干燥箱中升溫至125oc，在自生壓力作用下，恒溫2天，關(guān)閉烘箱，自然降至室溫，有深紅色塊狀晶體生成，過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，晶體產(chǎn)率:68%(0.0299g)。

本實施例所制得的[fe(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2fe），其試驗結(jié)果可參閱圖7，圖7為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[fe(dh2pip)cl2]的x-射線衍射圖。[fe(dh2pip)cl2]（c19h13n5cl2fe）元素分析理論值（單晶衍射測定計算）:c,52.99%,h,2.99%,n,15.99%；carlo-erbaea1110chno-s微量分析儀測得實驗值c,52.80%,h,2.90%,n,15.96%.brukersmartapexⅱccd單晶衍射儀測得晶體結(jié)構(gòu)如圖7所示。

實施例六

本實施案例按如下步驟展示咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物[cu(dh2pip)br2]（c19h13n5br2cu）的制備方法：

準確稱取配體dh2pip(0.0397g,0.1mmol),無水溴化銅（0.0223g,0.1mmol),依次加入玻璃管中，用2ml無水乙醇溶解混合物，放入恒溫干燥箱中升溫至125oc，在自生壓力作用下，恒溫2天，關(guān)閉烘箱，自然降至室溫，有黑色塊狀晶體生成，過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，晶體產(chǎn)率:70%(0.0378g)。

本實施例所制得的[cu(dh2pip)br2]（c19h13n5br2cu），其試驗結(jié)果可參閱圖8，圖8為本發(fā)明所述的咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip的配合物的制備方法中配合物[cu(dh2pip)br2]的x-射線衍射圖。[cu(dh2pip)br2]（c19h13n5br2cu）元素分析理論值（單晶衍射測定計算）:c42.68%,h,2.45%,n,13.10%；carlo-erbaea1110chno-s微量分析儀測得實驗值c,42.46%,h,2.70%,n,13.01%.brukersmartapexⅱccd單晶衍射儀測得晶體結(jié)構(gòu)如圖8所示。

綜上所述，本發(fā)明公開了咪唑并[1,5-α]吡啶衍生物dh2pip及其配合物的制備方法，先制備中間產(chǎn)物m，再制備dh2pip和dh2pip配合物。該方法制備的dh2pip及其配合物，制備過程簡單，操作安全，原料來源廣泛，成本低廉且環(huán)保綠色。

應(yīng)說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當中。