本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于艾滋病和乙肝治療的原料藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯關(guān)鍵中間體替諾福韋二吡呋酯的制備方法。
背景技術(shù)：
：富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate)是由美國吉利德(gileadsciences)公司研發(fā)的新型口服廣譜抗病毒藥，是目前第一個(gè)被fda批準(zhǔn)用于治療hiv-1感染的核苷酸類似物，其重要性也被世界衛(wèi)生組織承認(rèn)，并被推薦為一線抗病毒用藥。2001年10月該藥物獲得美國食品藥品管理局(fda)批準(zhǔn)，用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用治療hiv-1感染患者；2008年11月，fda又批準(zhǔn)該藥用于慢性乙型肝炎的治療。該藥于2008年6月被引進(jìn)中國，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是hiv。商品名為富馬酸替諾福韋二吡呋酯的化學(xué)名為：9-[(r)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦?；鵠甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(1:1)，其結(jié)構(gòu)式為下所示化合物(ii)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種前藥，在體內(nèi)發(fā)生酯基水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋而發(fā)揮藥效。合成富馬酸替諾福韋二吡呋酯的關(guān)鍵步驟也是替諾福韋二吡呋酯的合成。目前替諾福韋二吡呋酯的合成方法主要是通過替諾福韋(pmpa)與氯甲基異丙基碳酸酯(cmic)在縛酸劑作用下得到。申請?zhí)枮?01310270413.7的專利，公開了替諾福韋二吡呋酯的制備方法主要是通過替諾福韋與氯甲基異丙基碳酸酯(cmic)在縛酸劑、催化劑聚乙二醇等作用下得到，反應(yīng)時(shí)間長，增加了生產(chǎn)成本。另外，申請?zhí)枮?01610388914.9的專利，公開了通過替諾福韋無水物與氯甲基異丙基碳酸酯(cmic)在縛酸劑、相轉(zhuǎn)移催化劑等作用下得到替諾福韋二吡呋酯，但其相轉(zhuǎn)移催化劑用量大，成本高，且會增加相轉(zhuǎn)移催化劑在產(chǎn)品中的殘留，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。目前，急需要一種成本低、操作簡單方法制備替諾福韋二吡呋酯。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：通過實(shí)驗(yàn)，從提高產(chǎn)品質(zhì)量以及降低成本角度上考慮，合成替諾福韋二吡呋酯關(guān)鍵在于控制單酯雜質(zhì)化合物iii(結(jié)構(gòu)如下所示)。為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，綜合考慮工藝的可操作性、經(jīng)濟(jì)性和原料藥質(zhì)量，以及適合工業(yè)化生產(chǎn)，通過改進(jìn)反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)體系中加入特定的催化劑(4-二甲氨基吡啶(dmap))可以大大提高反應(yīng)產(chǎn)物純度，減少替諾福韋二吡呋單酯雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率；而在相同的反應(yīng)條件下，其他種類的催化劑卻無法達(dá)到與之相近似的程度?；谏鲜鲈?，本發(fā)明實(shí)際上提供了：一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，包括以下步驟：1)將替諾福韋(pmpa)、有機(jī)堿、催化劑和反應(yīng)溶劑混合得到混合液；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶(dmap)；2)在所述混合液中加入氯甲酸異丙基碳酸酯(cmic)反應(yīng)；3)分離，得到替諾福韋二吡呋酯。本發(fā)明所用反應(yīng)原料替諾福韋(pmpa)為無水化合物。進(jìn)一步的，步驟1)中，所述有機(jī)堿為三乙胺、吡啶或n、n-二異丙基乙胺；優(yōu)選為三乙胺。進(jìn)一步的，步驟1)中，所述反應(yīng)溶劑為n、n-二甲基甲酰胺(dmf)、n、n-二甲基乙酰胺(dmac)或n-甲基吡咯烷酮(nmp)；優(yōu)選為n-甲基吡咯烷酮(nmp)。進(jìn)一步的，步驟1)中，所述替諾福韋與所述催化劑的摩爾比為1:0.05-0.20。進(jìn)一步的，步驟1)中，所述替諾福韋與所述反應(yīng)溶劑質(zhì)量比為1:3～7。進(jìn)一步的，步驟1)中，所述替諾福韋與所述氯甲酸異丙基碳酸酯摩爾比為1:3～7。進(jìn)一步的，步驟1)中，所述替諾福韋與所述有機(jī)堿摩爾比為1:2-4。進(jìn)一步的，步驟2)中，反應(yīng)溫度為常規(guī)溫度，本發(fā)明中采用30～60℃。本發(fā)明研究表明，采用本發(fā)明催化劑后，反應(yīng)時(shí)間在2-5h，就能夠保證較高的純度和產(chǎn)率。進(jìn)一步的，步驟3)中，所述分離的步驟為：將步驟2)所得過濾，在得到的濾液中加入水，分液后對水相萃取2-3次，合并有機(jī)相后，用飽和碳酸氫鈉溶液、氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)干燥、過濾、濃縮后析出產(chǎn)物，即為替諾福韋二吡呋酯。進(jìn)一步的，所述萃取過程中使用的萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯，優(yōu)選采用乙酸乙酯。進(jìn)一步的，所述萃取劑與替諾福韋的質(zhì)量比為10-20:1。進(jìn)一步的，濾液中加入的水與替諾福韋的質(zhì)量比為10-20:1。進(jìn)一步的，干燥過程中采用干燥劑干燥，所述干燥劑為無水硫酸鈉或/和無水硫酸鎂，優(yōu)選采用無水硫酸鈉。更進(jìn)一步的，所述干燥劑與替諾福韋的質(zhì)量比為0.5-1:1。本發(fā)明分離方法，不限于上述方法，也可以為其它現(xiàn)有技術(shù)公開能用于分離純化替諾福韋二吡呋酯的方法。本發(fā)明化學(xué)反應(yīng)式為：本發(fā)明有益效果：一、本發(fā)明選用催化劑4-二甲氨基吡啶(dmap)作為催化劑，無需重結(jié)晶等提純方式即可控制單酯雜質(zhì)小于4％，工藝相同條件下，采用其它催化劑制得產(chǎn)品中單酯雜質(zhì)含量為9～14％，無催化劑情況下為15～20％。二、優(yōu)化反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物用量等因素，可增效催化劑作用，對降低單酯雜質(zhì)含量有重要的意義，通過這些因素還可以提高產(chǎn)品收率達(dá)80％以上。三、本發(fā)明反應(yīng)時(shí)間短，整個(gè)反應(yīng)過程效率有所提升，且成本也相應(yīng)降低。附圖說明圖1為未添加催化劑的反應(yīng)譜圖,單酯rt＝7.35min,18.3％；圖2為加入催化劑碘化鈉的反應(yīng)譜圖,單酯rt＝9.2min,12.09％；圖3為加入催化劑碘化鉀的反應(yīng)譜圖,單酯rt＝9.2min,13.40％；圖4為加入催化劑聚乙二醇的反應(yīng)譜圖,單酯rt＝9.2min,13.62％；圖5為加入催化劑聚四乙基溴化銨的反應(yīng)譜圖,單酯rt＝9.2min,10.78％；圖6為加入催化劑四丁基溴化銨的反應(yīng)譜圖,單酯rt＝9.2min,9.04％；圖7為實(shí)施例1中反應(yīng)液hplc圖,單酯rt＝7.39min,2.58％；圖8為實(shí)施例2中反應(yīng)液hplc圖,單酯rt＝7,39min,3.27％；圖9為實(shí)施例3中反應(yīng)液hplc圖,單酯rt＝7.40min,2.31％。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1：控溫10～20℃，將pmpa(287.2g，1.0mol)、三乙胺(202.4g，2.0mol)、4-二甲氨基吡啶(dmap，6.11g，0.05mol)加入到861.0gn-甲基吡咯烷酮溶劑中得到混合液a，攪拌，控溫30℃，滴加氯甲基異丙基碳酸酯(457.7g，3.0mol)得到混合液b，然后于30～40℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后降至15～25℃，加入乙酸乙酯2.86kg攪拌0.5h后抽濾。濾液加入水2.86kg，分液后水相再加1.43kg乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用2.86kg飽和碳酸氫鈉溶液，2.86kg飽和氯化鈉溶液洗滌，143.0g無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮后得到產(chǎn)品。收率85.6％，單酯雜質(zhì)控制為2.58％。實(shí)施例2控溫10～20℃，將pmpa(287.2g，1.0mol)、三乙胺(404.8g，4.0mol)、4-二甲氨基吡啶(dmap，24.4g，0.20mol)加入到2.01kgn-甲基吡咯烷酮溶劑中，攪拌，控溫25℃滴加氯甲基異丙基碳酸酯(1068.1g，7.0mol)，然后于50～60℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后降至15～25℃，加入乙酸乙酯5.36kg攪拌0.5h后抽濾。濾液加入純化水5.32kg，分液后水相再加2.86kg乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用5.32kg飽和碳酸氫鈉溶液，2.86kg飽和氯化鈉溶液洗滌，286.0g無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮后得到產(chǎn)品。收率88.3％，單酯雜質(zhì)控制為3.27％。實(shí)施例3控溫10～20℃，將pmpa(287.2g，1.0mol)、三乙胺(303.6g，3.0mol)、4-二甲氨基吡啶(dmap，12.2g，0.10mol)加入到1.44kgn-甲基吡咯烷酮溶劑中，攪拌條件下控溫不超過30℃滴加氯甲基異丙基碳酸酯(762.3g，5.0mol)，然后于40～50℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后降至15～25℃，加入乙酸乙酯4.31kg攪拌0.5h后抽濾。濾液加入純化水4.31kg，分液后水相再加2.15kg乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用4.31kg飽和碳酸氫鈉溶液，4.31kg飽和氯化鈉溶液洗滌，215g無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮后得到產(chǎn)品。收率90.6％，單酯雜質(zhì)控制為2.31％。實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1操作步驟，對比不同催化劑對單酯雜質(zhì)含量的影響，結(jié)果如下所示：表1不同催化劑對單酯雜質(zhì)含量的影響催化劑單酯雜質(zhì)含量——18.3％4-二甲氨基吡啶(dmap)2.6％碘化鈉12.09％碘化鉀13.40％聚乙二醇13.62％四乙基溴化銨10.78％四丁基溴化銨9.04％注：“——”表示無催化劑添加。盡管這里參照本發(fā)明的解釋性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但上述實(shí)施例僅為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式之一，本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出很多其他的修改和實(shí)施方式，這些修改和實(shí)施方式將落在本申請公開的原則范圍和精神之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12