本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種天然產(chǎn)物四氫氧雜噸酮中的二聚分子的合成方法。
背景技術(shù)：
四氫氧雜噸酮中的二聚分子屬于呫噸酮類天然產(chǎn)物中的二聚體型天然產(chǎn)物，其二聚方式是由兩個(gè)四氫呫噸酮的單體通過(guò)2,2-連接。它具有抗菌活性，如：對(duì)枯草芽孢桿菌的抑制活性能達(dá)到ld99為5.5μg/ml。其結(jié)構(gòu)如下：
報(bào)道過(guò)該天然產(chǎn)物的合成方法有：
nat.chem.2015,7(3),234-240。
其合成路線如下：
在該方法中，1)梅克曼縮合時(shí)反應(yīng)的選擇性較差，產(chǎn)率較低。
2)反應(yīng)前期是消旋合成，隨后對(duì)碘代物采用手性拆分的方法得到了手性的化合物，損失了一半的產(chǎn)物，這非常不符合原子經(jīng)濟(jì)性。
3)由于原料的限制導(dǎo)致后續(xù)衍生化比較困難，阻礙了其藥物化學(xué)的進(jìn)一步研究。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一條手性合成路線，且原料易于衍生化，以促進(jìn)該天然產(chǎn)物后續(xù)藥物化學(xué)的研究。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的具體技術(shù)方案是：
一種天然產(chǎn)物四氫氧雜噸酮中的二聚分子的合成方法，特點(diǎn)是：以式1化合物為起始原料，經(jīng)過(guò)邁克爾加成，溴代以及消除、林德格倫氧化和甲酯化得到式3化合物，再經(jīng)過(guò)溴代，根岸偶聯(lián)，乙二醇保護(hù)以及臭氧切斷得到式6化合物，然后發(fā)生腦文格縮合串聯(lián)的6π電環(huán)化得到式7化合物，然后再經(jīng)過(guò)芳構(gòu)化、甲基保護(hù)以及脫乙二醇保護(hù)得到式10化合物，緊接著經(jīng)過(guò)環(huán)氧化、環(huán)氧開(kāi)環(huán)、戴斯馬丁氧化以及二碘化釤還原得到式12化合物，隨后經(jīng)過(guò)脫甲基保護(hù)、對(duì)烯醇的甲基保護(hù)以及碘代得到式14化合物，最后經(jīng)過(guò)鈴木—宮浦偶聯(lián)一鍋法得到二聚體式15化合物，脫除保護(hù)后即得所述天然產(chǎn)物四氫氧雜噸酮中的二聚分子；具體合成路線如下：
式1化合物至式4化合物的合成，參考文獻(xiàn)《angew.chem.int.ed.2008,47,6579-6582》制備。
a)在反應(yīng)容器中加入式4化合物、四氫呋喃和n,n-二甲基甲酰胺，然后加入四三苯基膦鈀，與乙烯基格氏試劑制備的鋅試劑室溫反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，發(fā)生根岸偶聯(lián)即得式5化合物；其中，式4化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式4化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式4化合物︰四三苯基膦鈀＝20︰1；
b)在反應(yīng)容器中加入式5化合物、對(duì)甲苯磺酸、乙二醇和原甲酸三乙酯室溫反應(yīng)35分鐘，得乙二醇保護(hù)的產(chǎn)物，隨后將粗品加入二氯甲烷，-78℃下進(jìn)行臭氧切斷10分鐘，即得式6化合物；其中，式5化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式5化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式5化合物︰對(duì)甲苯磺酸＝10︰1；
c)式6化合物在以叔丁醇作為溶劑，三乙胺為催化劑的條件下，與5-甲基-1,3-環(huán)己二酮50-80℃反應(yīng)3.5個(gè)小時(shí)，發(fā)生腦文格縮合串聯(lián)的6π電環(huán)化，即得式7化合物；其中，式6化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式6化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式6化合物︰三乙胺︰5-甲基-1,3-環(huán)己二酮＝10:1:10；
d)式7化合物在以四氫呋喃為溶劑，氫化鈉為堿的條件下，與n-溴代琥珀酰亞胺，-78℃反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，發(fā)生羰基α位的溴代，隨后加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯逐漸升至室溫反應(yīng)11個(gè)小時(shí)，發(fā)生消除進(jìn)而芳構(gòu)化，即得式8化合物；其中，式7化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式7化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式7化合物︰氫化鈉︰n-溴代琥珀酰亞胺︰1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯＝1:1:1:1；
e)式8化合物在以丙酮為溶劑，碳酸鉀為堿的條件下，與碘甲烷40-80℃反應(yīng)7個(gè)小時(shí)，即得式9化合物；其中，式8化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式8化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式8化合物︰碳酸鉀︰碘甲烷＝1:2:10；
f)式9化合物在以丙酮和水作為混合溶劑的條件下，與吡啶對(duì)甲苯磺酸40-80℃反應(yīng)2.5個(gè)小時(shí)，即脫除乙二醇得式10化合物；其中，式9化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式9化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式9化合物︰吡啶對(duì)甲苯磺酸＝10:1；
g)式10化合物在以甲醇為溶劑，氫氧化鈉和雙氧水的條件下，0-30℃反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，得環(huán)氧化產(chǎn)物；該環(huán)氧產(chǎn)物在ph為2-5的緩沖溶液中，室溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，發(fā)生環(huán)氧的開(kāi)環(huán)得到雙羥基化合物；該雙羥基化合物在以二氯甲烷為溶劑，戴斯馬丁試劑為氧化劑的條件下，室溫反應(yīng)30分鐘，即得式11化合物；其中，10化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式10化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式10化合物:氫氧化鈉︰雙氧水︰戴斯馬丁試劑＝1:2:2:2；
h)根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物四氫氧雜噸酮中的二聚分子的全合成方法，其特征在于：式11化合物在以四氫呋喃為溶劑，六甲基磷酰三胺和甲醇的條件下，用二碘化釤作為還原劑，0--78℃反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，即得式12化合物；其中，11化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式11化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式11化合物︰六甲基磷酰三胺︰甲醇︰二碘化釤＝1:1:1:5；
i)式12化合物在以二氯甲烷作為溶劑，三溴化硼的條件下，-78℃升至室溫反應(yīng)40分鐘，脫除甲基保護(hù)；隨后再以乙腈作為溶劑，氟化氫水溶液的條件下實(shí)現(xiàn)叔丁基二甲基硅基的脫除，最后再以二氯甲烷和甲醇為混合溶劑，在三甲基硅基重氮甲烷的條件下，對(duì)烯醇進(jìn)行甲基保護(hù)得到式13化合物；其中，12化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式12化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式12化合物︰三溴化硼︰氟化氫︰三甲基硅基重氮甲烷＝1:5:5:5；
j)式13化合物在芐基三甲基二氯碘酸銨和碳酸鈣的條件下，以甲醇和二氯甲烷為混合溶劑，發(fā)生酚羥基鄰位的選擇性碘代，得到式14化合物；其中，13化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式13化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式13化合物︰芐基三甲基二氯碘酸銨︰碳酸鈣＝1:1:5；
k)式14化合物在聯(lián)硼酸頻那醇酯和磷酸鉀條件下，以醋酸鈀作為催化劑，2-雙環(huán)己基膦-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯為配體，四氫呋喃和水為溶劑，發(fā)生鈴木—宮浦偶聯(lián)一鍋法得到式15化合物；其中，14化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式14化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式14化合物︰聯(lián)硼酸頻那醇酯︰磷酸鉀︰醋酸鈀︰2-雙環(huán)己基膦-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯＝10:15:30:1:3；
l)式15化合物在以3n鹽酸和甲醇溶劑中，脫除烯醇甲醚保護(hù)得到四氫氧雜噸酮中的二聚分子；其中，15化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式15化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml。
本發(fā)明的有益效果：
1)在該方法中，式6化合物發(fā)生腦文格縮合串聯(lián)的6π電環(huán)化得到式7化合物，選擇性好，產(chǎn)率較高，解決了先前文獻(xiàn)報(bào)道中梅克曼縮合時(shí)反應(yīng)的選擇性較差，產(chǎn)率較低的問(wèn)題。
2)本發(fā)明提供了一條手性合成路線，且原料易于衍生化，促進(jìn)了該天然產(chǎn)物后續(xù)藥物化學(xué)的研究。
具體實(shí)施方式
下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說(shuō)明。
在干燥的1000ml的圓底瓶中加入1,3-二噻烷(5.57g,46.3mmol)和四氫呋喃(400ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.5m,18.5ml,46.3mmol)。加完后反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，加入六甲基磷酰三胺(15.4ml,88mmol)，5分鐘后滴加式1化合物(10g,44.1mmol)的四氫呋喃溶液(40ml)，繼續(xù)反應(yīng)1個(gè)小時(shí)。加入三乙胺(12.3ml,88mmol)和三甲基氯硅烷(11.3ml,88mmol)，緩慢升至室溫。加入300mlph＝7的緩沖溶液淬滅反應(yīng)，旋走四氫呋喃，加入乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(200ml)和飽和氯化鈉(200ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，旋干得粗品。將所得粗品溶于叔丁醇/水(100:1,1200ml)的混合溶劑中，加入n-溴代琥珀酰亞胺(47.2g,264mmol)，室溫反應(yīng)后，加入飽和碳酸氫鈉(1000ml)淬滅反應(yīng)，旋走叔丁醇，加入乙酸乙酯(500ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(1000ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(2％-8％乙酸乙酯/石油醚)分離得式2化合物(5.79g,52％)。rf＝0.55(10％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),6.42(s,1h),4.82(d,j＝3.0hz,1h),2.92(ddd,j＝17.4,12.7,4.9hz,1h),2.49(dd,j＝17.2,3.3hz,1h),2.19–2.01(m,2h),0.85(s,9h),0.17(s,3h),0.08(s,3h).
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ200.6,193.5,152.3,138.0,59.6,33.5,30.9,25.6(3c),18.0,-4.9,-5.0.[α]d27＝-26.0°(c＝0.2,chcl3)。
在100ml的圓底瓶中加入乙腈和水(5:1,14ml)，再依次加入式2化合物(729mg,2.87mmol)、二水合磷酸二氫鈉(2.24g,14.4mmol)、2-甲基-2丁烯(2.4ml,28.6mmol)，攪拌溶解后冷卻至0℃，加入亞氯酸鈉(518mg,5.73mmol)。加完后升至室溫反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，0℃加入飽和亞硫酸氫鈉(5ml)，再加入乙酸乙酯(10ml×4)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得粗品。將該粗品溶于丙酮(28ml)中，加入碳酸鉀(790mg,5.7mmol)，攪拌下加入硫酸二甲酯(0.27ml,2.87mmol)，室溫下反應(yīng)13個(gè)小時(shí)。加入水(5ml)淬滅反應(yīng)，旋走丙酮，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(15ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(2％-5％乙酸乙酯/石油醚)分離得式3化合物(470mg,58％)。rf＝0.44(10％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.57(s,1h),4.84(t,j＝3.6hz,1h),3.83(s,3h),2.82(dt,j＝17.0,8.5hz,1h),2.39(dt,j＝16.9,4.3hz,1h),2.11(dt,j＝8.3,4.0hz,2h),0.86(s,9h),0.15(s,3h),0.08(s,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ200.1,166.5,148.1,132.4,62.6,52.5,32.8,31.1,25.6(3c),18.0,-4.9,-5.0。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc14h24o4sina[m]+:307.1336；found307.1360.[α]d27＝-14.3°(c＝0.3,chcl3)。
在干燥的1000ml的圓底瓶中加入式3化合物(11.17g,39mmol)和二氯甲烷(400ml)，冷卻至0℃，緩慢滴加n-溴代琥珀酰亞胺(7.3g,41mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后加入三乙胺(8.2ml,59mmol)，逐漸升至室溫反應(yīng)1個(gè)小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉(100ml)淬滅反應(yīng)，旋走二氯甲烷，加入乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化銨(100ml)和飽和氯化鈉(200ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(2％-6％乙酸乙酯/石油醚)分離得式4化合物(12.12g,85％)。rf＝0.44(10％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),6.42(s,1h),4.82(d,j＝3.0hz,1h),2.92(ddd,j＝17.4,12.7,4.9hz,1h),2.49(dd,j＝17.2,3.3hz,1h),2.19–2.01(m,2h),0.85(s,9h),0.17(s,3h),0.08(s,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ189.9,165.9,153.8,122.5,68.9,52.5,34.3,32.0,25.4(3c),17.8,-4.5,-5.4。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc14h23bro4sina[m]+:385.0441；found385.0429.[α]d27＝16.7°(c＝1.4,chcl3)。
在干燥的250ml的圓底瓶中加入活化的溴化鋅(1.55g,6.9mmol)和四氫呋喃(46ml)，冷卻至-78℃，緩慢加入乙烯基格氏試劑(1.0m,8ml)，升至室溫。在另一干燥的250ml的圓底瓶中加入式4化合物(1.3g,3.6mmol)、四三苯基膦鈀(206mg,0.18mmol)、四氫呋喃(46ml)、n,n-二甲基甲酰胺(46ml)，攪拌溶解后導(dǎo)入上述體系中，室溫下反應(yīng)3個(gè)小時(shí)。加入飽和氯化銨(80ml)淬滅反應(yīng)，旋走四氫呋喃，加入乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(100ml×2)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(1％-6％乙酸乙酯/石油醚)分離得式5化合物(794mg,71％)。rf＝0.48(10％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.37(dd,j＝17.7,11.7hz,1h),5.70(dd,j＝17.7,1.3hz,1h),5.40(dd,j＝11.7,1.4hz,1h),4.84(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),3.78(s,3h),2.70(ddd,j＝16.5,6.3,4.3hz,1h),2.41(ddd,j＝16.3,11.4,4.6hz,1h),2.25(tt,j＝6.2,4.7hz,1h),2.13–2.00(m,1h),0.87(s,9h),0.11(s,3h),0.08(s,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ197.7,167.9,148.7,133.5,129.1,122.4,67.5,52.1,35.4,31.9,25.5(3c),17.9,-4.4,-5.3。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc16h26o4sina[m]+:333.1493；found333.1514.[α]d27＝10.1°(c＝0.3,chcl3)。
在25ml的圓底瓶中加入式5化合物(794mg,2.6mmol)、乙二醇(4ml,71.6mmol)、原甲酸三乙酯(5.1ml,30.6mmol)，攪拌下加入對(duì)甲苯磺酸(172mg,0.9mmol)，室溫下反應(yīng)35分鐘。加入飽和碳酸氫鈉(15ml)淬滅，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(20ml×3)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得乙二醇保護(hù)的粗品。將上述粗品溶于二氯甲烷中，冷卻至-78℃，通入臭氧反應(yīng)10分鐘，加入三苯基膦(1.3g,5.0mmol)，升至室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，旋干溶劑，使用柱色譜(1％-10％乙酸乙酯/石油醚)分離得式6化合物(701mg,77％)。rf＝0.40(20％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.67(s,1h),4.62(dd,j＝8.3,5.0hz,1h),4.21–4.15(m,1h),4.14–3.98(m,3h),3.79(s,3h),2.09–1.94(m,2h),1.88(ddd,j＝10.2,7.4,5.1hz,1h),1.68(ddd,j＝14.9,12.4,2.5hz,1h),0.85(s,9h),0.09(s,3h),0.05(s,3h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ190.9,167.4,147.9,136.2,105.6,67.7,65.9,65.5,52.3,31.1,30.1,25.5(3c),17.8,-4.4,-5.2。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc17h28o6sina[m]+:379.1547；found379.1559.[α]d27＝4.3°(c＝0.2,chcl3)。
在200ml的圓底瓶中加入式6化合物(2.24g,6.3mmol)，5-甲基-1,3-環(huán)己二酮(955mg,7.6mmol)和叔丁醇(100ml)，加熱至65℃，緩慢滴加三乙胺(0.174ml,1.26mmol)，反應(yīng)3.5個(gè)小時(shí)。加入飽和氯化銨(50ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(200ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式6化合物(700mg)和式7化合物(1.32g,46％,66％回收產(chǎn)率)。rf＝0.29(30％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.61(d,j＝5.0hz,1h),4.05–3.77(m,5h),3.63(d,j＝3.2hz,3h),2.63–2.00(m,6h),1.85(dd,j＝13.5,2.8hz,1h),1.76–1.62(m,2h).,1.02(t,j＝6.2hz,3h),0.79(s,9h),0.03(d,j＝3.0hz,3h),-0.00(d,j＝1.8hz,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ194.5,194.1,172.6,172.3,167.9,167.8,123.3,123.2,117.6,117.2,111.6,111.1,106.1(2c),86.7,86.6,75.6,75.5,65.3(2c),63.5,63.4,51.8(2c),44.8,44.2,35.6,35.2,33.0,32.9,28.3,27.9,27.9,27.3,25.4(6c),20.9,20.5,17.7(2c),-4.9(4c)。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc24h36o7sina[m]+:487.2123；found487.2148.[α]d27＝113.1°(c＝0.8,chcl3)。
在干燥的25ml支口反應(yīng)管中加入式7化合物(454mg,1.0mmol)和氫化鈉(60mg,1.5mmol)，冷卻至-78℃，加入四氫呋喃(31ml)，反應(yīng)1個(gè)小時(shí)后加入n-溴代琥珀酰亞胺(175.4mg,1.0mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，反應(yīng)2個(gè)小時(shí)后加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59ml,4.0mmol)，逐漸升至室溫反應(yīng)11個(gè)小時(shí)。冷卻至0℃，加入飽和亞硫酸鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，旋走四氫呋喃，加入乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式8化合物(370mg,81％)。rf＝0.25(30％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.92(s,1h),6.31(s,1h),6.11(s,1h),5.16(br,1h),4.18–4.09(m,2h),4.06–3.99(m,1h),4.00–3.89(m,2h),3.64(s,3h),2.51–2.39(m,1h),2.21(s,3h),2.02–1.94(m,1h),1.85–1.75(m,2h),0.90(s,9h),0.18(s,3h),0.10(s,3h)ppm。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.5,154.3,151.9,140.9,126.9,118.0,109.0,108.8,106.9,106.1,84.2,76.4,65.4,63.8,51.8,33.2,28.0,25.7(3c),21.7,18.0,-4.5,-4.9ppm。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc24h34o7sina[m]+:485.1966；found485.1975.[α]d27＝108.3°(c＝0.5,chcl3)。
在50ml的圓底瓶中加入式8化合物(948mg,2.0mmol)、碳酸鉀(708mg,5.0mmol)和丙酮(20ml)，室溫下加入碘甲烷(0.62ml,10mmol)，將體系加熱至60℃反應(yīng)7個(gè)小時(shí)。旋走丙酮，加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(20ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式9化合物(913mg,93％)。rf＝0.59(30％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.93(s,1h),6.35(s,1h),6.21(s,1h),4.18–4.08(m,2h),4.06–3.98(m,1h),3.98–3.88(m,2h),3.78(s,3h),3.63(s,3h),2.54–2.40(m,1h),2.29(s,3h),2.01–1.93(m,1h),1.86–1.72(m,2h),0.90(s,9h),0.18(s,3h),0.10(s,3h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.4,155.7,154.0,140.7,126.6,118.3,108.9,107.1,107.0,104.4,84.1,76.5,65.4,63.7,55.4,51.7,33.3,28.1,25.7(3c),22.2,18.0,-4.5,-4.9。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc25h36o7sina[m]+:499.2123；found499.2150.[α]d27＝403.2°(c＝0.7,chcl3)。
在100ml圓底瓶中加入式9化合物(913mg,1.9mmol)、丙酮和水的混合溶劑(8:1,38ml)，室溫下加入吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽(962.6mg,3.8mmol)。將體系加熱至60℃，反應(yīng)2.5個(gè)小時(shí)。旋干，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式10化合物(704mg,85％)。rf＝0.61(30％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),6.45(s,1h),6.24(s,1h),4.39(dd,j＝11.3,5.0hz,1h),3.79(s,3h),3.61(s,3h),2.70–2.62(m,1h),2.52–2.37(m,2h),2.32(s,3h),2.01–1.93(m,1h),0.92(s,9h),0.25(s,3h),0.14(s,3h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ195.7,169.6,157.8,155.5,144.5,127.8,124.1,109.3,107.9,104.8,83.8,73.8,55.5,52.1,36.4,27.6,25.6(3c),22.5,18.0,-4.5,-4.9。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o6sina[m]+:455.1860；found455.1881.[α]d27＝89.9°(c＝0.5,chcl3)。
在100ml圓底瓶中加入式10化合物(320mg,0.74mmol)和甲醇(15ml)，冷卻至0℃，依次加入30％的雙氧水(0.42ml)和10％w/w氫氧化鈉水溶液(0.165ml)，反應(yīng)2個(gè)小時(shí)后補(bǔ)加30％的雙氧水(0.42ml)和10％w/w氫氧化鈉水溶液(0.165ml)，繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。加入飽和硫代硫酸鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(15ml)洗。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得環(huán)氧化的粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入ph為2的緩沖溶液(50ml)，室溫下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉(50ml)中和，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(20ml)洗。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得雙羥基化合物的粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶于50ml二氯甲烷中，加入戴斯馬丁氧化劑(589mg,1.4mmol)，室溫下反應(yīng)30分鐘。旋走二氯甲烷，加入飽和碳酸氫鈉(10ml)、飽和硫代硫酸鈉(3ml)和乙酸乙酯(5ml)，攪拌至澄清，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(20ml)洗。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式11化合物(277mg,81％)rf＝0.35(30％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.57(s,1h),6.36(s,1h),4.67(d,j＝4.8hz,1h),4.38(dd,j＝10.7,6.1hz,1h),3.89(s,3h),3.81(s,3h),2.79–2.58(m,2h),2.35(s,3h),2.22–2.11(m,1h),2.06(ddd,j＝10.7,6.7,3.1hz,1h),0.86(s,9h),-0.06(s,3h),-0.09(s,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ202.3,185.7,167.0,161.0,158.9,149.7,111.0,105.7,105.3,90.6,78.4,68.9,56.0,52.5,33.9,28.8,25.3(3c),22.5,17.7,-4.8,-5.2。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o8sina[m]+:487.1759；found487.1774.[α]d27＝15.7°(c＝0.4,chcl3)。
在干燥的50ml反應(yīng)管中加入式11化合物(115mg,0.25mmol)、六甲基磷酰三胺(0.173ml,1.0mmol)、甲醇(0.1ml,2.5mmol)和四氫呋喃(5ml)。液氮冷凍干燥除氧三次，將體系冷卻至-78℃，滴加二碘化釤的四氫呋喃溶液(0.1m,10ml)，反應(yīng)1個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完全后往體系中通入氧氣至黃色，加入飽和硫代硫酸鈉(5ml)淬滅，加入乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(5％-20％乙酸乙酯/石油醚)分離得式12化合物(88mg,79％)。rf＝0.60(30％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ16.08(s,1h),6.47(d,j＝0.5hz,1h),6.33(s,1h),4.22(dd,j＝12.1,5.0hz,1h),3.89(s,3h),3.59(s,3h),2.62–2.56(m,2h),2.38–2.31(m,4h),1.86(ddd,j＝10.7,5.2,2.2hz,1h),0.90(d,j＝2.8hz,9h),0.22(s,3h),0.12(s,3h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ181.8,181.4,170.2,161.2,160.5,147.8,110.6,107.8,105.8,102.5,84.5,72.8,56.0,52.3,29.0,26.4,25.6(3c),22.6,18.0,-4.5,-4.9。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o8sina[m]+:471.1810；found471.1834.[α]d27＝-75.3°(c＝0.2,chcl3)。
在干燥的50ml的反應(yīng)管中加入式11化合物(28.5mg,0.06mmol)和二氯甲烷(4ml)，冷卻至-78℃，緩慢加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.0m,0.3ml)，加完后移除冷浴升至室溫反應(yīng)40分鐘。加入飽和碳酸氫鈉溶液(3ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取水相，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得粗品。將該粗品溶于乙腈(3ml)中，加入40％的氟化氫水溶液(1ml)，室溫?cái)嚢?.5個(gè)小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉淬滅至無(wú)氣泡冒出，加入水(3ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得粗品。將該粗品溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(1:1,3ml)，冷卻至0℃，加入三甲基硅基重氮甲烷的正己烷溶液(2.0m,0.32ml)，升至室溫反應(yīng)0.5個(gè)小時(shí)，加入5％的乙酸水溶液(0.5ml)淬滅反應(yīng)。再加入飽和碳酸氫鈉(2ml)中和，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用柱色譜(50％-70％乙酸乙酯/石油醚)分離得式13化合物(7.5mg,35％)。rf＝0.24(60％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.55(s,1h),6.33(s,2h),4.26(dd,j＝12.5,4.5hz,1h),3.93(s,3h),3.69(s,3h),2.88(br,1h),2.84–2.73(m,1h),2.69–2.57(m,1h),2.27(s,3h),2.19(ddd,j＝19.0,12.8,6.5hz,1h),2.12–2.03(m,1h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ184.7,170.0,168.4,162.9,158.3,149.2,111.0,107.6,106.2,105.6,86.1,71.7,56.3,53.2,24.8,23.8,22.4。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc17h18o7na[m]+:357.0945；found357.0921.[α]d26＝-103.7°(c＝0.2,chcl3)。
在10ml圓底瓶中加入式13化合物(19.6mg,0.06mmol)、二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(5:1,0.6ml)，室溫下依次加入碳酸鈣(41mg,0.4mmol)和芐基三甲基二氯碘酸銨(20.4mg,0.06mmol)，攪拌反應(yīng)12個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)體系過(guò)濾硅藻土，旋干，使用制備型硅膠板分離得式14化合物(14.2mg,53％)。rf＝0.24(60％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ13.67(s,1h),6.56(s,1h),4.27(dd,j＝12.6,3.6hz,1h),3.95(s,3h),3.69(s,3h),2.83(br,1h),2.80(d,j＝18.7,6.3,1.7hz,1h),2.71–2.61(m,1h),2.44(s,3h),2.27–2.16(m,1h),2.13–2.07(m,1h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ183.9,169.8,169.5,161.5,158.3,151.7,108.8,106.2,104.7,86.3,82.5,71.6,56.4,53.3,29.5,24.9,23.8。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc17h17o7ina[m]+:482.9911；found482.9899.[α]d27＝-24.3°(c＝0.1,chcl3)。
在10ml的反應(yīng)管中加入式14化合物(9.3mg,0.02mmol)、醋酸鈀(0.9mg,0.004mmol)、2-雙環(huán)己基膦-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯(3.5mg,0.008mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(3.6mg,0.014mmol)和磷酸鉀(12.9mg,0.06mmol)，置換成n2后，加入四氫呋喃和水的混合溶劑(4:1,1ml)，用液氮冷凍除氧3次，加熱至70℃反應(yīng)6個(gè)小時(shí)。加入飽和氯化銨(1ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(2ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(3ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用制備型硅膠板分離(純乙酸乙酯)得式14化合物(2.7mg)和二聚體化合物(2.5mg,dr＝7:1)，再使用使用制備型硅膠板分離(5％甲醇/二氯甲烷)得式15化合物(2.0mg,30％,42％brsm)。rf＝0.29(5％甲醇/二氯甲烷)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ12.75(s,2h),6.47(s,2h),4.25(dd,j＝12.5,4.4hz,2h),3.90(s,6h),3.71(s,6h),2.87(s,2h),2.76(dd,j＝18.7,4.8hz,2h),2.71–2.57(m,2h),2.29–2.13(m,2h),2.12–2.04(m,2h),2.02(s,6h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ184.8(2c),170.2(2c),168.2(2c),160.5(2c),157.6(2c),149.0(2c),116.8(2c),107.9(2c),106.3(2c),105.7(2c),86.1(2c),71.8(2c),56.4(2c),53.0(2c),24.9(2c),23.83(2c),20.8(2c)。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc34h35o14[m]+:667.2021；found667.2026.[α]d26＝-250.0°(c＝0.1,chcl3)。
在5ml的vial瓶中加入式15化合物(1.9mg,0.003mmol)甲醇(0.6ml)，室溫下加入3n鹽酸(0.3ml)，加熱至60℃，反應(yīng)15分鐘。加入水(1ml)稀釋，用乙酸乙酯(2ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉(2ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，使用制備型硅膠板分離得(-)-四氫氧雜噸酮中的二聚分子(1.1mg,60％)。rf＝0.36(5％甲醇/二氯甲烷)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ13.88(s,2h),11.49(s,2h),6.56(s,2h),4.32(dd,j＝12.3,5.1hz,2h),3.76(s,6h),2.80(br,2h),2.70–2.63(m,4h),2.25–2.17(m,2h),2.14–1.99(m,2h),2.06(s,6h)。
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ186.7(2c),177.6(2c),170.2(2c),159.4(2c),157.9(2c),150.2(2c),116.8(2c),109.2(2c),104.9(2c),101.1(2c),84.3(2c),72.0(2c),53.1(2c),27.5(2c),23.8(2c),20.9(2c)。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc32h30o14na[m]+:661.1528；found661.1535.[α]d26＝-40.0°(c＝0.01,chcl3)。