本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥物替加氟的合成工藝。

背景技術(shù)：

替加氟是抗代謝類腫瘤化療第二代氟尿嘧啶類藥物，自1967年發(fā)現(xiàn)替加氟作為5-氟尿嘧啶的前藥體，具有更好的親油性和水溶性，（giller,s.a.;zhuk,r.a.;lidak,m.yu.dokl.akadnauksssr.1967,176,332.），目前在腸癌、胃癌和轉(zhuǎn)移性腸癌的治療中被廣泛應(yīng)用。工業(yè)生產(chǎn)替加氟是通過(guò)5-氟尿嘧啶與2,3-二氫呋喃，在150度至180度的高溫下反應(yīng)，并增加添加劑（如lewis酸，有機(jī)質(zhì)子酸，胺鹽等）以使反應(yīng)進(jìn)行?；蛘呤鞘褂?-氟尿嘧啶的前硅烷化衍生物與四氫呋喃衍生物，在lewis酸作用下加熱得到目標(biāo)產(chǎn)物（lukevits,e?.;zablotskaya,a.chem.heterocycl.compd.1991,27,1271）。但是，這些方法都有一定的局限性，如反應(yīng)條件相對(duì)復(fù)雜嚴(yán)苛（高溫，增加添加劑等），有副產(chǎn)物（原子經(jīng)濟(jì)性不高），或者是原料需要預(yù)官能團(tuán)化。因而發(fā)展一種原料廉價(jià)易得、步驟簡(jiǎn)單、操作方便，條件溫和，效率高的合成替加氟的方法是重點(diǎn)和難點(diǎn)。本發(fā)明人發(fā)展的是以5-氟尿嘧啶、四氫呋喃為原料，無(wú)需催化劑和添加劑，在氧化劑的存在下，采用合適的堿合成替加氟的方法為一種簡(jiǎn)便實(shí)用的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是要提供一種抗腫瘤藥物替加氟的新合成工藝。該方法是以5-氟尿嘧啶和廉價(jià)的工業(yè)原料四氫呋喃為原料，只加氧化劑和合適的堿，無(wú)需催化劑和添加劑，就能高效合成替加氟。

本發(fā)明的替加氟是在有機(jī)溶劑四氫呋喃中，加氧化劑和堿，以5-氟尿嘧啶為原料，加熱反應(yīng)數(shù)小時(shí)后，簡(jiǎn)單過(guò)濾，旋干溶劑，加醇的水溶液加熱反應(yīng)幾小時(shí)，就能得到目標(biāo)產(chǎn)物。

可用下式表示

所述的氧化劑為四溴化碳，四氯化碳，溴代三氯甲烷，全氟鹵代烷，二氯乙烷，過(guò)氧叔丁醇中的一種；

所述的堿為氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫化鈉，叔丁醇鉀的一種；

所述的5-氟尿嘧啶與氧化劑的摩爾比為2:1~1:4；

所述的5-氟尿嘧啶與堿的摩爾比為2:1~1:4；

反應(yīng)溫度為50-100℃，后為50℃；

所述有機(jī)溶劑是四氫呋喃。

本發(fā)明制備所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)重結(jié)晶等方法加以分離，使用無(wú)水乙醇作為溶劑。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明提供了一種綠色高效的5-氟尿嘧啶和四氫呋喃為原料，在氧化劑和堿的作用下，無(wú)需催化劑和添加劑，高效合成替加氟的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法原料廉價(jià)易得，工藝條件溫和，無(wú)需高溫、堿、lewis酸及其他添加劑，原子經(jīng)濟(jì)性高，僅少量廢料排放，也很好的體現(xiàn)了綠色化學(xué)的理念。產(chǎn)品僅需簡(jiǎn)單精制，純度達(dá)到99%以上。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1產(chǎn)物的核磁共振氫譜。

圖2為實(shí)施例1產(chǎn)物的核磁共振氟譜。

圖3為實(shí)施例1產(chǎn)物的核磁共振碳譜。

具體實(shí)施方式

通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向一干燥反應(yīng)管中依次加入5-氟尿嘧啶(10mmol)，碳酸鉀(15mmol)，四溴化碳(15mmol)，和四氫呋喃100ml，加熱至60℃，反應(yīng)8h結(jié)束，固體簡(jiǎn)單過(guò)濾，旋干溶劑。加入150ml乙醇水溶液（無(wú)水乙醇：水=1:1，體積比）,在50℃下加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束。無(wú)水乙醇重結(jié)晶得相應(yīng)產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率82%，hplc純度>99%。產(chǎn)物的名稱為：替加氟。結(jié)構(gòu)式如下：

該產(chǎn)物化合物的熔點(diǎn)如下：mp164-165°c；化合物的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),7.40(d,j=4.1hz,1h),5.96(s,1h),4.20(s,1h),3.96(d,j=6.9hz,1h),2.39(d,j=5.5hz,1h),2.14–1.81(m,3h)；化合物的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)如下：¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.25(d,j=26.4hz),148.98(s),140.34(d,j=236.6hz),123.63(d,j=33.9hz),87.50(s),70.16(s),32.74(s),23.76(s)；化合物的高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：hrms(esi)calcdforc8h10fn2o3(m+h⁺):201.0593

實(shí)施例2

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向一干燥反應(yīng)管中加入氫化鈉(15mmol)和四氫呋喃100ml，室溫?cái)嚢?0分鐘后，依次加入5-氟尿嘧啶(10mmol)，過(guò)氧叔丁醇(15mmol)，加熱至50℃，反應(yīng)8h結(jié)束，固體簡(jiǎn)單過(guò)濾，旋干溶劑。加入150ml乙醇水溶液（無(wú)水乙醇：水=1:1，體積比）,在50℃下加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束。無(wú)水乙醇重結(jié)晶得相應(yīng)產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率76%，hplc純度>99%。產(chǎn)物的名稱為：替加氟。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，凡依本發(fā)明申請(qǐng)專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥物替加氟的合成工藝。本發(fā)明以5?氟尿嘧啶和四氫呋喃為原料，在堿和氧化劑的作用下，加熱至50～100度，得到1,3?二取代替加氟衍生物，簡(jiǎn)單過(guò)濾后，在醇的水溶液中加熱，反應(yīng)數(shù)小時(shí)，制得替加氟，所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)重結(jié)晶加以分離純化。本發(fā)明制備方法綠色高效，與現(xiàn)有方法相比，該工藝原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，無(wú)需高溫、堿、Lewis酸及其他添加劑，原子經(jīng)濟(jì)性高，僅少量廢料排放。

技術(shù)研發(fā)人員：成佳佳;潘長(zhǎng)進(jìn);黃良森
受保護(hù)的技術(shù)使用者：福州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：2017.07.27
技術(shù)公布日：2017.10.10