本發(fā)明涉及式(i)的環(huán)狀2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物其中r1a、r1b、r2a、r2b、z、r3至r5、a、p、l、u、v及w具有權(quán)利要求書及說明書中所給出的含義，所述化合物作為kras的抑制劑的用途、含有此類化合物的藥物組合物及制劑，及所述藥物組合物及制劑作為藥劑/醫(yī)療用途，尤其作為用于治療和/或預(yù)防致癌性疾病，例如癌癥的用途。

背景技術(shù)：

1、v-ki-ras2基爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物(kras)是以gtp結(jié)合或gdp結(jié)合狀態(tài)存在于細(xì)胞中的ras蛋白質(zhì)家族的小gtp酶(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；nimnual等人,sci.stke.,2002,2002(145):pe36)。gtp酶活化蛋白質(zhì)(gap)(諸如nf1)的結(jié)合增加ras家族蛋白質(zhì)的gtp酶活性。鳥嘌呤核苷酸交換因子(gef)(諸如sos1(無七的子1(son?of?sevenless?1))的結(jié)合促進(jìn)自ras家族蛋白質(zhì)釋放gdp，使得能夠進(jìn)行g(shù)tp結(jié)合(chardin等人,science,1993,260(5112):1338-43)。當(dāng)處于gtp結(jié)合狀態(tài)時(shí)，ras家族蛋白質(zhì)為活性的且接合包括c-raf及磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的效應(yīng)蛋白以促進(jìn)raf/促分裂原或胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mek/erk)路徑、pi3k/akt/哺乳動物雷帕霉素目標(biāo)(mtor)路徑及ralgds(ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子)路徑(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；rodriguez-viciana等人,cancer?cell.2005,7(3):205-6)。這些路徑影響不同細(xì)胞過程，諸如增殖、存活、代謝、運(yùn)動、血管生成、免疫及生長(young等人,adv.cancer?res.,2009,102:1-17；rodriguez-viciana等人,cancer?cell.2005,7(3):205-6)。

2、ras家族蛋白質(zhì)中的癌癥相關(guān)突變抑制其固有及gap誘導(dǎo)的gtp酶活性，導(dǎo)致gtp結(jié)合/活性ras家族蛋白質(zhì)的組體增加(mccormick等人,expert?opin.ther.targets.,2015,19(4):451-4；hunter等人,mol.cancer?res.,2015,13(9):1325-35)。此轉(zhuǎn)而引起突變體ras家族蛋白質(zhì)下游的效應(yīng)路徑(例如，raf/mek/erk、pi3k/akt/mtor、ralgds路徑)的持續(xù)活化。在包括肺癌、大腸直腸癌及胰腺癌的各種人類癌癥中發(fā)現(xiàn)kras突變(例如，氨基酸g12、g13、q61、a146)(cox等人,nat.rev.drug?discov.,2014,13(11):828-51)。ras家族蛋白質(zhì)/ras基因中的改變(例如突變、過度表達(dá)、基因擴(kuò)增)亦已描述為針對癌癥藥物，諸如egfr抗體西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab)(leto等人,j.mol.med.(berl).2014年7月；92(7):709-22)及egfr酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼(osimertinib)/azd9291(ortiz-cuaran等人,clin.cancer?res.,2016,22(19):4837-47；eberlein等人,cancer?res.,2015,7?5(12):2489-500)的抗性機(jī)制。

3、在諸如胃癌、胃食管結(jié)合部癌及食道癌的腫瘤適應(yīng)癥的子集中，野生型(wt)kras原致癌基因的顯著擴(kuò)增充當(dāng)驅(qū)動改變，且使攜帶此基因型的腫瘤模型在體外及體內(nèi)對kras上癮(wong等人nat?med.,2018,24(7):968-977)。相比之下，非擴(kuò)增kras?wt細(xì)胞株獨(dú)立于kras，除非其攜帶間接引起kras活化的基因的二次改變(meyers等人,nat?genet.,2017,49:1779-1784)?；谶@些數(shù)據(jù)，具有kras?wt靶向活性的kras靶向劑有望具有治療窗口。

4、影響例如kras的密碼子12的遺傳改變將此位置處天然存在的甘氨酸殘基替換為不同氨基酸，尤其諸如天冬氨酸(g12d突變或kras?g12d)、半胱氨酸(g12c突變或krasg12c)、纈氨酸(g12v突變或kras?g12v)。類似地，kras的密碼子13、61及146內(nèi)的突變通常見于kras基因中?？偣部稍?5％的肺癌、45％的大腸直腸癌及高達(dá)90％的胰腺癌中檢測到kras突變(herdeis等人,curr?opin?struct?biol.,2021,71:136-147)。

5、總之野生型或突變型kras(例如g12d、g12v及g12c)的結(jié)合劑/抑制劑有望發(fā)揮抗癌功效。

6、因此，需要開發(fā)可有效治療kras，尤其是在位置12或13處發(fā)生突變的kras介導(dǎo)的癌癥和/或野生型擴(kuò)增kras介導(dǎo)的癌癥的新化合物，其亦具有所需藥理學(xué)特性，包括但不限于：代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合、溶解度及滲透性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

技術(shù)特征：

1.一種式(i)化合物

2.一種式(ia)化合物或其鹽

3.一種式(ib)化合物或其鹽其中

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中環(huán)a選自

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中r5選自由以下組成的組

6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或鹽，其中

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中

11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中

12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中

13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療和/或預(yù)防癌癥。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物或鹽與一種或多種其他藥理學(xué)活性物質(zhì)組合施用。

15.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及一種或多種其他藥理學(xué)活性物質(zhì)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涵蓋式(I)化合物其中R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3至R5、A、p、L、U、V及W具有權(quán)利要求書及說明書中所給出的含義；所述化合物作為突變體Ras家族蛋白質(zhì)的抑制劑的用途；含有此類化合物的藥物組合物及制劑；及所述藥物組合物及制劑作為藥劑/醫(yī)療用途，尤其作為用于治療和/或預(yù)防致癌性疾病的試劑的用途。

技術(shù)研發(fā)人員：J·布羅克,J·艾布特,崔劍文,S·W·菲西克,J·福斯,L·赫德斯,T·霍奇斯,A·利特爾,A·曼圖利迪斯,J·潘,J·蘭姆哈特,D·薩爾卡,C·A·P·斯姆瑟斯特,孫琪,M·特雷烏,A·瓦特森,B·威爾丁,T·溫伯格
受保護(hù)的技術(shù)使用者：勃林格殷格翰國際有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/9