本發(fā)明涉及化學(xué)合成，具體涉及一種伏環(huán)孢素的制備方法。

背景技術(shù)：

1、伏環(huán)孢素（voclosporin），是由加拿大isotechnika制藥公司設(shè)計(jì)并合成，口服伏環(huán)孢素于2021年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（fda）批準(zhǔn)上市，商品名lupkynis。本品臨床可用于治療狼瘡性腎炎。與同類藥物相比，伏環(huán)孢素有一定的優(yōu)勢特點(diǎn)，其具有更高的免疫抑制活性，并且其中反式伏環(huán)孢素的免疫抑制活性是順式的1.5倍，是環(huán)孢素a的5倍；并且與環(huán)孢素a相比毒副作用更小，腎毒性明顯降低。該藥已廣泛的應(yīng)用于治療狼瘡性腎炎，并且具有廣闊的市場需求和開發(fā)前景。

2、而現(xiàn)有常用的伏環(huán)孢素合成路線如圖1所示，路線以環(huán)孢素a為起始原料，首先將1位氨基酸的羥基用乙?；Ｗo(hù)，然后通過氧化得到乙酰-環(huán)孢素a醛，再與wittig試劑反應(yīng)引入碳鏈，最后脫去乙酰基即可得到伏環(huán)孢素。

3、然而氧化反應(yīng)的過程中，需要使用劇毒且昂貴的四氧化鋨，同時(shí)使用烯丙基三苯基溴化磷反應(yīng)后會生成三苯氧磷，其與伏環(huán)孢素極性相近，純化困難，需多次使用不同極性的柱層析才能將其分離，使得反應(yīng)后產(chǎn)率很低，嚴(yán)重影響反應(yīng)的可操作性和經(jīng)濟(jì)效益。

4、因此，為了保證商業(yè)化產(chǎn)品質(zhì)量，提高反應(yīng)產(chǎn)率，需對生產(chǎn)過程中的工藝路線進(jìn)行優(yōu)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種伏環(huán)孢素的制備方法，以環(huán)孢素a為原料，能夠便捷地合成伏環(huán)孢素，反應(yīng)條件溫和，收率高，純度高，有效解決了現(xiàn)有技術(shù)中純化困難、產(chǎn)率低以及可操作性和經(jīng)濟(jì)效益低等問題。

2、本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：提供一種伏環(huán)孢素的制備方法，其制備路線為：

3、；

4、該制備方法具體包括以下步驟：

5、（1）將化合物m0在堿性條件下與乙?；噭┓磻?yīng)，得化合物m1；

6、（2）將步驟（1）所得化合物m1與氧化劑一發(fā)生氧化反應(yīng)，得化合物m2；

7、（3）將步驟（2）所得化合物m2與氧化劑二發(fā)生氧化反應(yīng)，得化合物m3；

8、（4）將步驟（3）所得化合物m3在堿性條件下與horner-wittig試劑反應(yīng)，得化合物1a；

9、（5）將步驟（4）所得化合物1a與還原劑發(fā)生選擇性還原反應(yīng)，得化合物1aa；

10、（6）將步驟（5）所得化合物1aa與脫水劑發(fā)生脫水反應(yīng)，得化合物m4；

11、（7）將步驟（6）所得化合物m4在堿性條件下發(fā)生脫乙酰保護(hù)，得化合物m5，即伏環(huán)孢素。

12、進(jìn)一步，步驟（1）中，堿液為吡啶，乙?；噭橐宜狒?；化合物m0、乙酸酐和吡啶摩爾比為1:10:15。

13、進(jìn)一步，步驟（2）中，氧化劑一為鋨酸鉀二水合物和n-甲基嗎啉氧化物；化合物m1、鋨酸鉀二水合物和n-甲基嗎啉氧化物摩爾比為1:0.03:2。

14、進(jìn)一步，步驟（3）中，氧化劑二為高碘酸鈉；化合物m2和氧化劑二摩爾比為1:2。

15、進(jìn)一步，步驟（4）中，堿液為碳酸鉀，horner-wittig試劑為丙酮基磷酸二乙酯；化合物m3、丙酮基磷酸二乙酯和碳酸鉀摩爾比為1:3:3。

16、進(jìn)一步，步驟（5）中，還原劑為硼氫化鈉和七水氯化鈰；化合物1a、硼氫化鈉和七水氯化鈰摩爾比為1:2:2。

17、進(jìn)一步，步驟（6）中，脫水劑為對甲苯磺酸一水合物；化合物1aa和對甲苯磺酸一水合物摩爾比為1:0.3。

18、進(jìn)一步，步驟（7）中，堿液為碳酸鉀；化合物m4和碳酸鉀摩爾比為1:8。

19、進(jìn)一步，步驟（1）中，在-10-35?℃反應(yīng)1-3?d。

20、進(jìn)一步，步驟（2）和（3）中，在0-25?℃反應(yīng)5-24?h。

21、進(jìn)一步，步驟（4）中，在0-25?℃反應(yīng)3?d。

22、進(jìn)一步，步驟（5）中，在0-25?℃反應(yīng)3-5?h。

23、進(jìn)一步，步驟（6）中，在0-120?℃反應(yīng)1-3?h。

24、進(jìn)一步，步驟（7）中，在0-25?℃反應(yīng)1-3?d。

25、具體地，本發(fā)明提供的伏環(huán)孢素的制備方法，包括以下步驟：

26、（1）將化合物m0、吡啶和dmap溶于二氯甲烷中，在冰浴條件下攪拌0.5?h至0?℃，然后將乙酸酐溶于二氯甲烷中，緩慢滴加到反應(yīng)體系中，攪拌至室溫，在35?℃下攪拌反應(yīng)3d，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全后，加水?dāng)嚢?.5?h，靜置分層，水層用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，再將有機(jī)相依次用1?n鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得化合物m1；

27、（2）將化合物m1、鋨酸鉀二水合物溶于丙酮和水，在冰浴條件下攪拌0.5?h至0?℃，然后將n-甲基嗎啉氧化物溶于水中，分批次緩慢滴加到反應(yīng)體系中，滴加完成后恢復(fù)至室溫，攪拌反應(yīng)36?h，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全后，真空濃縮去除大部分丙酮，再加入亞硫酸氫鈉溶液攪拌0.5?h，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，再將有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得化合物m2；

28、（3）將化合物m2溶于甲醇中，在冰浴條件下攪拌0.5?h，然后將高碘酸鈉溶于水中，緩慢滴加至反應(yīng)體系中，滴加完成后自然恢復(fù)至室溫，攪拌反應(yīng)24?h，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全后，硅藻土過濾，少量甲醇洗滌，濾液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液攪拌0.5?h淬滅反應(yīng)，真空濃縮去除大部分甲醇，又有固體析出再次使用硅藻土過濾，少量甲醇洗滌，真空濃縮去除大部分甲醇，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得化合物m3；

29、（4）將化合物m3溶于四氫呋喃中，在冰浴條件下攪拌0.5?h，加入碳酸鉀，然后將丙酮基磷酸二乙酯分批次加入反應(yīng)體系中，升溫至室溫反應(yīng)3?d，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全后，真空濃縮去除四氫呋喃，再溶于乙酸乙酯和水的混合溶液中，靜置分層，水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得淡黃色油狀物粗品；最后經(jīng)柱層析洗脫分離純化，得化合物1a；

30、（5）將化合物1a溶于無水甲醇中，0?℃下攪拌0.5?h，加入七水氯化鈰，然后將硼氫化鈉緩慢加入反應(yīng)體系中，緩慢攪拌至室溫反應(yīng)0.5?h，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全后，加水?dāng)嚢?.5h，真空濃縮去除大部分甲醇，水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得化合物1aa；

31、（6）在氬氣氣氛下，將化合物1aa溶于甲苯中，加入對甲苯磺酸，在120?℃回流攪拌反應(yīng)2?h，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)產(chǎn)物降至室溫，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得黃色泡沫狀固體粗品；最后經(jīng)柱層析洗脫分離純化，得化合物m4；

32、（7）將化合物m4溶于甲醇中，并加水，然后加入碳酸鉀攪拌反應(yīng)2?d，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全后，減壓濃縮去除大部分甲醇，水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，依次用0.5?n鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得伏環(huán)孢素粗品；最后經(jīng)柱層析洗脫分離純化，得化合物m5，即伏環(huán)孢素。

33、本發(fā)明具有以下有益效果：

34、1、本發(fā)明以環(huán)孢素a為原料，通過乙酰保護(hù)、氧化反應(yīng)、horner-wittig反應(yīng)、還原、脫水和脫乙?；磻?yīng)合成得到伏環(huán)孢素。通過本發(fā)明方法能夠便捷地合成伏環(huán)孢素，反應(yīng)條件溫和，收率高，純度高，有利于在商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)以更為便捷和更高的產(chǎn)率得到伏環(huán)孢素，具有優(yōu)異的應(yīng)用前景。

35、2、本發(fā)明在氧化反應(yīng)使用更為安全易得的k2oso4·2h2o，反應(yīng)收率為?88%；使用反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物易溶于水而除去的?horner-wittig?試劑丙酮基磷酸二乙酯與乙酰csa?醛偶聯(lián)反應(yīng)制備中間體?1a，產(chǎn)率可達(dá)?87%；后續(xù)經(jīng)硼氫化鈉?nabh4、七水氯化鈰cecl3·7h2o?選擇性還原羰基后和對甲苯磺酸脫水也可得到乙酰伏環(huán)孢素，兩步產(chǎn)率都在80%以上。該優(yōu)化路線反應(yīng)條件溫和、操作簡單、純化便捷，反應(yīng)總產(chǎn)率達(dá)?28%，比原始路線提高了一倍。