本發(fā)明涉及具有蛋白激酶活性的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、藥學(xué)上可接受的鹽，以及用于預(yù)防和治療由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含所述化合物作為有效成分。

背景技術(shù)：

1、正常細(xì)胞中的蛋白激酶處于活性狀態(tài)和非活性狀態(tài)之間的平衡狀態(tài)，并參與細(xì)胞現(xiàn)象(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、運(yùn)輸、分泌、生長(zhǎng)、分裂、循環(huán)等)。當(dāng)?shù)鞍准っ敢蛴捎诨蛲蛔?、擴(kuò)增或過度表達(dá)而過度激活時(shí)，細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)會(huì)變得過度活躍。這種異常的信號(hào)級(jí)聯(lián)促進(jìn)了癌細(xì)胞的發(fā)育、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。異常調(diào)節(jié)時(shí)引起癌細(xì)胞發(fā)育或生長(zhǎng)的激酶的代表性實(shí)例包括egfr、alk、ddr、braf、fgfr、vegfr、btk、met、akt、her2、ret、ntrk、mtor、mek、ros1、flt3、c-kit、abl1和pdgfr。

2、急性髓細(xì)胞性白血病(aml)是最常見的白血病類型，其中成髓細(xì)胞在骨髓或外周血中異常增殖(占超過20％)。這種異常增殖會(huì)導(dǎo)致造血細(xì)胞減少，從而損害造血功能。已知25％-30％的aml患者表現(xiàn)出flt3基因的突變，具體特征為內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(flt3-itd)。此外，在flt3的激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)發(fā)生的點(diǎn)突變(f691l、d835y等)也不斷被報(bào)道。眾所周知，這些突變會(huì)引起flt3持續(xù)的自身磷酸化，導(dǎo)致與癌細(xì)胞增殖和分裂相關(guān)的信號(hào)通路過度激活，從而導(dǎo)致aml的發(fā)病。

3、肺癌是指肺中的惡性腫瘤，并已知是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的首要原因。根據(jù)組織學(xué)類型，它被分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌占約85％的情況，構(gòu)成肺癌患者中的主要亞型。雖然手術(shù)可以是非小細(xì)胞肺癌患者在其早期的潛在治療選擇，但由于在這一關(guān)鍵時(shí)期缺乏可辨別的癥狀，使得早期診斷變得復(fù)雜，并導(dǎo)致符合手術(shù)干預(yù)條件的患者的比例較低。此外，盡管早期階段的初期手術(shù)是成功的，但非小細(xì)胞肺癌通常表現(xiàn)出高復(fù)發(fā)率。此外，與其它癌癥相比，它轉(zhuǎn)移到其它器官(例如大腦、骨骼、肝臟和淋巴結(jié))的發(fā)生頻率更高。即使同時(shí)接受化療或放療，非小細(xì)胞肺癌也因其相對(duì)于其它癌癥類型的預(yù)后差而臭名昭著。5年生存率仍然很低，通常低于10％。

4、egfr(表皮生長(zhǎng)因子受體)是一種酪氨酸激酶受體，已知是非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制中的主要因素。egfr突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者中普遍存在，在亞洲突變率為30％-40％，在美國(guó)和歐洲為10％-15％。大約95％的egfr突變導(dǎo)致egfr活化而不依賴于配體結(jié)合。值得注意的是，egfr外顯子19中的突變最為普遍，頻率為45％，而外顯子21中的點(diǎn)突變(l858r)占另外的40％的情況。

5、乳腺癌是指乳房中的惡性腫瘤。乳腺癌是世界上最常見的女性癌癥，占所有女性癌癥的24.2％，并具有最高的死亡率，影響約15％的確診者。乳腺癌的發(fā)生率在韓國(guó)和世界范圍內(nèi)呈穩(wěn)步上升趨勢(shì)。2019年，乳腺癌病例數(shù)比2015年激增約41％，2019年確診人數(shù)為222,014人，而2015年為156,533人。其中，三陰性乳腺癌(tnbc)是一種侵襲性乳腺癌，占所有乳腺癌的10％-20％，在美國(guó)，三陰性乳腺癌的死亡率為約50％。

6、在所有癌癥中，結(jié)腸直腸癌的公眾知曉率排名第三(6.1％)，死亡率排名第二(9.25％)。預(yù)計(jì)到2035年，死于直腸癌和結(jié)腸癌的總?cè)藬?shù)將分別增加60％和71.5％。僅在2020年，就有超過190萬例的結(jié)腸直腸癌新增病例。

7、前列腺癌仍然是重大的全球健康問題，全世界每年有約130萬新確診病例。目前，有超過1,000萬名男性患有前列腺癌，其中預(yù)計(jì)有約700,000人患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌。疾病的這種侵襲形式每年導(dǎo)致超過400,000例死亡，并且預(yù)計(jì)到2040年，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的死亡率將超過兩倍。

8、胃癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，晚期患者的中位生存率少于12個(gè)月。雖然胃癌的平均診斷年齡為70歲，但值得注意的是，約10％的病例是在45歲以下的人中發(fā)現(xiàn)的。

9、預(yù)計(jì)到2025年，全球肝癌發(fā)病率將超過100萬例。肝細(xì)胞癌(hcc)是最常見的肝癌類型，占所有肝癌的約90％。肝細(xì)胞癌的主要原因是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染，但非酒精性脂肪性肝炎和與糖尿病有關(guān)的代謝綜合征也被認(rèn)為是肝癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

10、因此，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，旨在開發(fā)出能夠克服上述病癥的新型化合物，從而完成了本發(fā)明。

11、相關(guān)技術(shù)文獻(xiàn)

12、專利文獻(xiàn)

13、wo?2010-071885

14、wo?2014-193932

15、非專利文獻(xiàn)

16、org.lett.2011,13,4204-4207

17、j.med.chem.2011,54,6328-6341

18、j.med.chem.2012,55,115-125

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)目的

2、本發(fā)明的目的是提供一種具有針對(duì)蛋白激酶的抑制活性的新型2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物。

3、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于治療、預(yù)防和緩解癌癥疾病的藥物組合物，其包含新型2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體作為有效成分。

4、此外，本發(fā)明涉及提供癌癥治療，其包含新型2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體作為有效成分。

5、在一方面，本發(fā)明提供了一種用于制備新型化合物的方法。

6、在一方面，本發(fā)明提供了一種在實(shí)施制備方法的過程中合成的新型中間體化合物。

7、技術(shù)方案

8、在一方面，本發(fā)明提供了一種由化學(xué)式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物：

9、[化學(xué)式1]

10、

11、其中，

12、r1、r2和r3各自獨(dú)立地代表氫；羥基；鹵素；c1-c13烷基；c1-c6烷氧基；c3-c10環(huán)基；c3-c10雜環(huán)基；-c(o)-(c1-c13烷基)；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；酯(-c(o)or8)；羧酸(-c(o)oh)；腈(-cn)；磺酰胺(-nhs(o)2r8)；硫醚(-sr8)；磺?；?-s(o)2r8)；或膦?；?-p(o)r8r9)；

13、a和b各自獨(dú)立地代表c6-c10芳基；c3-c10環(huán)基；c3-c10雜芳基；或c3-c10雜環(huán)基；

14、r4、r5、r6和r7各自獨(dú)立地代表氫；羥基；鹵素；c1-c13烷基；c1-c6烷氧基；c3-c10環(huán)基；c3-c10雜環(huán)基；-c(o)-(c1-c13烷基)；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；酯(-c(o)or8)；羧酸(-c(o)oh)；腈(-cn)；磺酰胺(-nhs(o)2r8)；硫醚(-sr8)；磺?；?-s(o)2r8)；或膦酰基(-p(o)r8r9)；

15、la代表氫；羥基；鹵素；c1-c13烷基；-za-q3-e；或-za-q1-m，其中在-za-q1-m中，當(dāng)lb為-zb-q2時(shí)，m連接至q2，從而形成環(huán)；

16、lb代表氫；羥基；鹵素；c1-c13烷基；c1-c6烷氧基；c3-c10環(huán)基；c3-c10雜環(huán)基；-c(o)-(c1-c13烷基)；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；酯(-c(o)or8)；羧酸(-c(o)oh)；腈(-cn)；磺酰胺(-nhs(o)2r8)；硫醚(-sr8)；磺?；?-s(o)2r8)；或-zb-q2，其中在-zb-q2中，當(dāng)la為-za-q1-m時(shí)，q2連接至m，從而形成環(huán)；

17、za或zb可以各自獨(dú)立地存在或不存在，并且如果za或zb存在，則za或zb各自獨(dú)立地代表-o-、-co-、-coo-、-cnhn+2-、-o(cnhn+2)-、-(cnhn+2)o-、-(cnhn+2)o(cmhm+2)-、-c3-c10環(huán)基-；或-c3-c10雜環(huán)基；

18、q1、q2和q3各自獨(dú)立地代表-cnhn+2-、-o(cnhn+2)-、-(oc2h4)n-、-(c2h4o)n-、-(cnhn+2)o-、-(cnhn+2)co-、-nr8(cnhn+2)-、-(nr8c2h4)n-、-(c2h4nr8)n-、-(cnhn+2)nr8-、-(cnhn+2)o(cmhm+2)-、-(cnhn+2)o(cmhm+2)co-、-c3-c10環(huán)基-；或-c3-c10雜環(huán)基-；

19、q4可以存在或不存在，并且如果存在，其代表-cnhn+2-、-cnhn-或-cnhn-2-；

20、m代表-o-、-co-、-coo-、-c2h2-、-cnhn+2-、-o(cnhn+2)-、-(cnhn+2)o-、-(cnhn+2)o(cmhm+2)-、-nr8-；-nr8ch2-；-nhr8-；-nr8c(o)-；-nr8c(o)o-；-c(o)nr8-；-nr8c(o)nr8-；-nc(o)r8-；-ns(o)2r8-；-s(o)2-；-nr8s(o)2-；和-s(o)2nr8-；

21、n和m各自獨(dú)立地代表0至15的整數(shù)；

22、e代表

23、x2、x3和x4各自獨(dú)立地代表氫；鹵素；c1-c13烷基；c1-c6鹵代烷基；c1-c6烷氧基；c3-c10環(huán)基；c3-c10雜環(huán)基；-c(o)-(c1-c13烷基)；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；酯(-c(o)or8)；羧酸(-c(o)oh)；腈(-cn)；磺酰胺(-nhs(o)2r8)；硫醚(-sr8)；磺酰基(-s(o)2r8)；或膦酰基(-p(o)r8r9)；

24、x1可以存在或不存在，并且如果存在，x1代表-cr8r9-、-o-或-nr8-；

25、y1、y2、y3和y4各自獨(dú)立地代表c6-c10芳基；c3-c10雜芳基；c3-c10環(huán)基；或c3-c10雜環(huán)基；

26、r8和r9各自獨(dú)立地代表氫；c1-c6烷基；c1-c6烯基；c1-c6炔基；c6-c10芳基；c3-c10雜芳基；c3-c10環(huán)基；c3-c10雜環(huán)基；或者r8可任選地包括n、o、s、nh、c＝n、c＝o、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)2-或so2中的至少一個(gè)，與連接至r9的氮原子或碳原子一起，形成3至7元的飽和環(huán)，所述飽和環(huán)任選地被氫、c1-c13烷基、c6-c10芳基、c3-c10雜芳基、羥基、鹵素和氰基基團(tuán)中的至少一個(gè)取代；

27、c1-c6烷氧基、c1-c13烷基或c3-c10環(huán)基包含1個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自于由以下組成的組：氫；羥基；鹵素；c1-c13烷基；c1-c6烷氧基；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；羧酸(-c(o)oh)；酯(-c(o)or8)；腈(-cn)；脲(-nr8(c＝o)nr9-)；磺酰胺(-nhs(o)2-)；硫醚(-s-)；磺酰基(-s(o)2-)；膦?；?-p(o)r8r9)；c6-c10芳基；c3-c10雜芳基；以及c3-c10雜環(huán)基；

28、c6-c10芳基、c3-c10雜芳基或c3-c10雜環(huán)基包含1個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自于由以下組成的組：氫；羥基；鹵素；羰基(-(c＝o)r8r9)；被鹵素或c3-c10雜環(huán)基取代或未取代的c1-c3烷基；被鹵素或c3-c10雜環(huán)基取代或未取代的c1-c3烷氧基；c6-c10苯氧基；胺基/氨基(-nr8r9)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；c6-c10芳基；c3-c10雜芳基和c3-c10雜環(huán)基；

29、c3-c10雜芳基和c3-c10雜環(huán)基包含1個(gè)或多個(gè)選自于由n、o或s組成的組的雜原子。

30、有益效果

31、作為本發(fā)明的特征，由化學(xué)式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪降解劑化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、或其溶劑化物具有優(yōu)異的降解和抑制選自如下的一種或多種蛋白激酶的活性的能力：abl1、abl2、alk、ark5、aurora?a、aurora?b、aurora?c、axl、blk、bmx、brk、c-kit、c-mer、c-src、camk2a、camk2d、cdk16、cdk17、cdk18、cdk2/細(xì)胞周期蛋白a、cdk2/細(xì)胞周期蛋白o(hù)、cdk4/細(xì)胞周期蛋白d1、cdk4/細(xì)胞周期蛋白d2、cdk4/細(xì)胞周期蛋白d3、cdk6/細(xì)胞周期蛋白d1、cdk6/細(xì)胞周期蛋白d3、cdk7/細(xì)胞周期蛋白h、cdk9/細(xì)胞周期蛋白k、cdk9/細(xì)胞周期蛋白t1、cdk9-細(xì)胞周期蛋白t2、ck2a、ck2a2、clk1、clk2、clk4、dapk1、dapk2、ddr1、ddr2、drak1、dyrk1/dyrk1a、dyrk1b、dyrk3、epha1、epha2、epha4、epha5、epha6、epha7、ephb1、ephb2、erbb4/her?4、erk7/mapk15、ern2/ire2、fak/ptk2、fer、fes/fps、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgr、flt1/vegfr1、flt3、flt4/vegfr3、fms、frk/ptk5、fyn、glk/map4k3、gsk3a、hipk2、hipk3、hipk4、hpk1/map4k1、igf1r、ikke/ikbke、ir、irak1、irr/insrr、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr/vegfr2、khs/map4k5、lck、limk1、limk2、lrrk2、lyn、lyn?b、mak、mark1、mark2/par-1ba、mark3、mark4、mast3、mekk2、melk、mlck2/mylk2、mlk1/map3k9、mlk2/map3k10、mlk3/map3k11、musk、mylk4、nek1、nek2、nek5、nek9、p70s6k/rps6kb1、pak4、pak5、pak6、pdgfra、pdgfrb、phkg1、phkg2、pkacb、pkca、pkcb2、pkcg、pkcmu/prkd1、pkcnu/prkd3、pkd2/prkd2、pkn1/prk1、plk4/sak、prkx、pyk2、ret、ros/ros1、rsk2、rsk3、rsk4、sik1、sik2、slk/stk2、snark/nuak2、stk16、stk22d/tssk1、stk33、stk38/ndr1、stk38l/ndr2、stk39/stlk3、syk、tbk1、tec、tie2/tek、tlk2、tnk1、trka、trkb、trkc、tyk2、tyro3/sky、ulk1、ulk2、ulk3、wee1、yes/yes1、ysk4/map3k19和zipk/dapk3，并且對(duì)于預(yù)防、緩解和治療由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病是有效的。

32、根據(jù)本發(fā)明的化合物可預(yù)防或治療的由異常細(xì)胞增殖引起的疾病可包括選自以下的各種腫瘤：胃癌、肺癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、小腸癌、胰腺癌、腦癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺瘤、子宮癌、宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎癌、肉瘤(sarcoma)、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、子宮癌、宮頸癌、頭頸部癌、食管癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、諸如骨髓增生異常綜合征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤、諸如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤、纖維腺瘤等。