本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及含氮四環(huán)化合物、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

1、ras亞家族中最顯著的成員是hras、kras和nras，主要涉及許多類型的癌癥。

2、kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物(“kras”)是一種小的gtp酶，是ras致癌基因家族的成員。kras充當(dāng)分子開關(guān)，在非活性(gdp結(jié)合)和活性(gtp結(jié)合)狀態(tài)之間循環(huán)，以將從多種酪氨酸激酶接收到的上游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到下游效應(yīng)子，以調(diào)節(jié)各種過(guò)程，包括細(xì)胞增殖(例如，參見alamgeer等人,(2013)current?opin?pharmcol.13:394-401)。

3、活化的kras在惡性腫瘤中的作用是在三十多年前觀察到的。kras的異常表達(dá)占比高達(dá)所有癌癥的20％，并且在25-30％的肺腺癌中報(bào)道了穩(wěn)定gtp結(jié)合并導(dǎo)致kras組成激活和下游信號(hào)傳導(dǎo)的致癌kras突變，(例如，參見samatar和poulikakos(2014)nat?rev?drugdisc?13(12):928-942)。導(dǎo)致kras原代氨基酸序列密碼子12和13錯(cuò)義突變的單核苷酸取代約占肺腺癌中這些kras驅(qū)動(dòng)突變的40％。kras?g12d突變存在于25.0％的所有胰腺導(dǎo)管腺癌患者中、13.3％的所有結(jié)直腸癌患者中、10.1％的所有直腸癌患者中、4.1％的所有非小細(xì)胞肺癌患者中和1.7％的所有小細(xì)胞肺癌患者中(例如，參見the?aacrproject?genieconsortium,(2017)cancer?discovery；7(8):818-831.database?version?4)。

4、kras在惡性腫瘤中的眾所周知的作用以及各種腫瘤類型中kras中這些頻繁突變的發(fā)現(xiàn)使kras成為癌癥治療的制藥行業(yè)極具吸引力的目標(biāo)。盡管進(jìn)行了30年的大規(guī)模發(fā)現(xiàn)努力得到了專利wo?2021/041671，開發(fā)了用于治療癌癥的kras抑制劑，但尚未證明kras抑制劑有足夠的安全性和/或有效性來(lái)獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

5、抑制kras活性的化合物仍然是非常理想的并且正在研究中，包括那些破壞效應(yīng)子，如鳥嘌呤核苷酸交換因子的化合物(例如，參見sun?etal.,(2012)agnew?chem?intedengl.51(25):6140-6143)以及共價(jià)靶向kras?g12c變構(gòu)口袋的最新進(jìn)展(例如，參見ostrem等人,(2013)nature?503:548-551和fell等人,(2018)acs?med.chem.lett.9:1230-1234)。

6、雖然在這一領(lǐng)域已經(jīng)取得了進(jìn)展，但本領(lǐng)域仍然需要用于治療癌癥的改進(jìn)的化合物和方法，例如通過(guò)抑制kras、hras或nras。本發(fā)明滿足了這一需要，并提供了進(jìn)一步的相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一方面，本發(fā)明提供一種式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，包括其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，或混合物：

2、

3、或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，

4、其中，

5、環(huán)a和環(huán)b各自獨(dú)立選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

6、r1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，

7、其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的每一個(gè)任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基、c3-12環(huán)烷基、c3-12雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述c3-12雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基中一個(gè)或多個(gè)取代基取代；

8、l和m各自獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、烷基-o-c(o)-，烷氧基-o-c(o)-,-烷基-環(huán)烷基-烷基-o-c(o)-；

9、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自獨(dú)立選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；

10、或者，r4和r5與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基中的每一個(gè)任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；

11、n為1、2或3；

12、g為其中，ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基；

13、或者，ra和rb與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

14、k選自乙烯基酮(vinyl?ketone)、乙烯基砜(vinyl?sulfone)、炔酮、炔基砜、-s(o)2和烷基、-c(o)-c(o)-烷基；

15、j選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基和nrcrd，

16、rc和rd各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基；

17、或者j不存在，條件是k選自烷基、-c(o)-c(o)-烷基。

18、在一些實(shí)施方案中，式(i)或式(ii)的化合物為式(ia)或式(iia)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：

19、

20、其中，

21、r13選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵代烷基、雜芳基；

22、m為1、2或3。

23、在一些實(shí)施方案中，式(i)或式(ii)的化合物為式(ib)或式(iib)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：

24、

25、其中，

26、x1為不存在、c或n；

27、x2為c、o、n；

28、r9、r10、r11各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。

29、在一些實(shí)施方案中，環(huán)a和環(huán)b各自獨(dú)立地選自c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基、c3-12芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜芳基。

30、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b各自獨(dú)立地選自c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基、c3-12芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜芳基。

31、在一些實(shí)施方案中，r1選自c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基、c3-12芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜芳基，其中所述c3-12環(huán)烷基、c3-12雜環(huán)基、c3-12芳基和c3-12雜芳基中的每一個(gè)任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-6雜環(huán)基，含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c7-10橋雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述c3-6雜環(huán)基和c7-10橋雜環(huán)基中的每一個(gè)任選地被選自c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、c3-5雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。

32、在一些實(shí)施方案中，l和m各自獨(dú)立地選自鍵、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷基-o-c(o)-、c1-8烷氧基-o-c(o)-、-c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-o-c(o)-。

33、在一些實(shí)施方案中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-12環(huán)烷基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基；

34、或者，r4和r5與它們連接的碳原子一起形成c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中所述c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基中的每一個(gè)任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。

35、在一些實(shí)施方案中，r9、r10、r11各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-12環(huán)烷基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基。

36、在一些實(shí)施方案中，其中，n為1。

37、在一些實(shí)施方案中，g為其中，ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基；

38、或者，ra和rb與它們連接的碳原子一起形成c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基、c3-12芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜芳基。

39、在一些實(shí)施方案中，k選自c1-6乙烯基酮、c1-6乙烯基砜、c1-6炔酮、c1-6炔基砜、c1-3烷基和-c(o)-c(o)-c1-3烷基。

40、在一些實(shí)施方案中，j選自c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基、c3-12芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜芳基和nrcrd；

41、rc和rd各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3烯基、c1-3炔基、c1-3烷氧基、羥基、c1-3羥烷基、c1-3鹵代烷基；

42、或者j不存在，條件是k為c1-3烷基；

43、在一些實(shí)施方案中，環(huán)a和環(huán)b各自獨(dú)立地選自c5-10環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜環(huán)基、c5-10芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜芳基、c5-10芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜芳基。

44、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b各自獨(dú)立地選自c5-10環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜環(huán)基、c5-10芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜芳基。

45、r1選自c5-8環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-8雜環(huán)基、c5-8芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子的c5-8雜芳基，其中所述c5-8環(huán)烷基、c5-8雜環(huán)基、c5-8芳基和c5-8雜芳基中的每一個(gè)任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n的雜原子的c3-6雜環(huán)基，含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自n或o的雜原子的c7-10橋雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述c3-6雜環(huán)基和c7-10橋雜環(huán)基中的每一個(gè)任選地被選自c1-6烷基、含有選自o的雜原子的c3-5雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。

46、在一些實(shí)施方案中，l獨(dú)立地選自直鏈或支鏈c3-6烷基、直鏈或支鏈c3-6烷氧基、直鏈或支鏈c3-6烷基-o-c(o)-、直鏈或支鏈c3-6烷氧基-o-c(o)-和-c1-3烷基-c3-6環(huán)烷基-c1-3烷基-o-c(o)-。

47、在一些實(shí)施方案中，m獨(dú)立地選自鍵、c1-3烷基、c1-3烷氧基。

48、在一些實(shí)施方案中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-6雜環(huán)基；

49、或者，r4和r5與它們連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-6雜環(huán)基，其中所述c3-6環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-6雜環(huán)基中的每一個(gè)任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。

50、在一些實(shí)施方案中，r9、r10、r11各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-6雜環(huán)基。

51、在一些實(shí)施方案中，g為其中，ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基；

52、或者，ra和rb與它們連接的碳原子一起形成c3-8環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-8雜環(huán)基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-8雜芳基。

53、在一些實(shí)施方案中，k選自c3-6乙烯基酮、c3-6乙烯基砜、c3-6炔酮、c3-6炔基砜、-c(o)-c(o)-甲基、-c(o)-c(o)-乙基、-c(o)-c(o)-丙基；

54、在一些實(shí)施方案中，j選自c3-8環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-8雜環(huán)基、c3-8芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-8雜芳基和nrcrd；

55、rc和rd各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3烯基、c1-3炔基、c1-3烷氧基、羥基、c1-3羥烷基、c1-3鹵代烷基。

56、在一些實(shí)施方案中，環(huán)a和環(huán)b各自獨(dú)立地選自：

57、

58、在一些實(shí)施方案中，r1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基中的每一個(gè)任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。

59、在一些實(shí)施方案中，g選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基。

60、在一些實(shí)施方案中，k為其中，r12為c1-6烷基。

61、在一些實(shí)施方案中，r12為c1-3烷基。

62、在一些實(shí)施方案中，j選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基。

63、在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物為式(ic)的化合物，其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：

64、

65、其中，

66、x2為n、ch；

67、r11各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-8環(huán)烷基和含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中所述c3-8環(huán)烷基和c3-8雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；

68、優(yōu)選地，所述c3-12雜環(huán)基為含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-7單雜環(huán)基或含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c8-12稠雜環(huán)基；

69、r10獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基；

70、r3獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基；

71、或者兩個(gè)r3與它們連接的環(huán)b的原子一起形成c3-8橋環(huán)烷基；

72、r為0、1、2或3；

73、s為0、1、2或3。

74、在一些實(shí)施方案中，式(iii)的化合物為式(iiic)或(iiid)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：

75、

76、其中，

77、x3為n、ch和s；

78、r11各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-8環(huán)烷基和含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中所述c3-8環(huán)烷基和c3-8雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；

79、優(yōu)選地，所述c3-12雜環(huán)基為含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-7單雜環(huán)基或含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c8-12稠雜環(huán)基；

80、r10獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基；

81、r3獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基；

82、或者兩個(gè)r3與它們連接的環(huán)b一起形成c3-8橋環(huán)烷基；

83、r為0、1、2或3；

84、s為0、1、2或3。

85、在一些實(shí)施方案中，化合物為式(iv)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：

86、

87、r14各自獨(dú)立地選自氫、氘、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-8環(huán)烷基和含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中所述c3-8環(huán)烷基和c3-8雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基和含有1、2或3個(gè)選自n的雜原子的c4-6雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；

88、u為0、1、2或3；

89、r4、r5、r6、r13和m如上所定義。

90、在一些實(shí)施方案中，化合物為式(v)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：

91、

92、r14各自獨(dú)立地選自氫、氘、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-8環(huán)烷基和含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中所述c3-8環(huán)烷基和c3-8雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基和含有1、2或3個(gè)選自n的雜原子的c4-6雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；

93、u為0、1、2或3；

94、r4、r5、r6、r7、r8、r13和m如上所定義。

95、在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥為式(id)的化合物

96、

97、其中，

98、x2為n、ch；

99、x3為n、ch和s；

100、r11各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-8環(huán)烷基和含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基,其中所述c3-8環(huán)烷基和c3-8雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；

101、優(yōu)選地，所述c3-12雜環(huán)基為含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-7單雜環(huán)基或含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c8-12稠雜環(huán)基；

102、r10獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基；

103、r3獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基；

104、或者兩個(gè)r3與它們連接的環(huán)b一起形成c3-8橋環(huán)烷基；

105、r為0、1、2或3。

106、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b選自

107、苯基或

108、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b選自

109、苯基或

110、

111、在一些實(shí)施方案中，r11選自直鏈或支鏈c1-3烷氧基、c2-4鹵代烯基、含有1、2或3個(gè)選自n、o、s的雜原子的c5-8單雜環(huán)基、含有1、2或3個(gè)選自n、o、s的雜原子的c5-12稠雜環(huán)基，其中所述單雜環(huán)基和稠雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、c1-3烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。

112、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，r11選自支鏈c1-3烷氧基、c2-4氟-烯基、

113、r為1或2。

114、在一些實(shí)施方案中，r13選自含有1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c5-7雜芳基。

115、在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥為式(viii)的化合物

116、

117、其中，

118、x2為n、ch；

119、l獨(dú)立地選自直鏈或支鏈c3-6烷基、直鏈或支鏈c3-6烷氧基、直鏈或支鏈c3-6烷基-o-c(o)-、直鏈或支鏈c3-6烷氧基-o-c(o)-、-c1-3烷基-c3-6環(huán)烷基-c1-3烷基-o-c(o)-；

120、m獨(dú)立地選自鍵、c1-3烷基、支鏈或直鏈c1-3烷氧基；

121、r6、r7和r8各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-6雜環(huán)基；

122、r10各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、c3-8環(huán)烷基和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的4-8元雜環(huán)基；

123、r11各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-8環(huán)烷基和含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中所述c3-8環(huán)烷基和c3-8雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；優(yōu)選地，所述c3-12雜環(huán)基為含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-7單雜環(huán)基或含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c8-12稠雜環(huán)基；

124、r15和r16各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、羥基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、c2-4鹵代烯基、c3-6環(huán)烷基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的3-6元雜環(huán)基；

125、環(huán)b為含有1、2或3個(gè)選自n、o、s的雜原子的7-12元稠雜環(huán)基；

126、環(huán)c選自含有1、2或3個(gè)選自n、o、s的雜原子的5-10元單雜環(huán)基、含有1、2或3個(gè)選自n、o、s的雜原子的7-12元雙雜環(huán)基；

127、r為0、1、2或3；

128、t為0、1、2或3。

129、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b選自

130、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)b選自

131、在一些實(shí)施方案中，環(huán)c選自

132、在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥為式(viiia)的化合物

133、

134、在另一方面，本發(fā)明提供以下化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。

135、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的如上定義的通式化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

136、在一些實(shí)施方案中，在上述藥物組合物中，以游離堿重量計(jì)，化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約0.1-95％；優(yōu)選為約5-70％，例如70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％。

137、在一些實(shí)施方案中，上述藥物組合物配制為片劑、膠囊、液體形式或注射形式。

138、在一些實(shí)施方案中，在上述藥物組合物中，化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約1-1000mg；優(yōu)選為約1-500mg，更優(yōu)選為約1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。

139、在一些實(shí)施方案中，化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)任何合適的施用途徑施用，例如口服、胃腸外、口腔、舌下、鼻內(nèi)、直腸、鞘內(nèi)或透皮施用，并且藥物組合物相應(yīng)適應(yīng)于此。

140、在一些實(shí)施方案中，化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽被配制成固體或液體形式，例如糖漿、混懸液、乳液、片劑、膠囊、粉末、顆粒劑或錠劑。

141、在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療由ras突變介導(dǎo)的疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的如上定義的式(i)至式(viiia)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或包含其的藥物組合物。

142、在一些實(shí)施方案中，ras突變選自kras、hras或nras突變。

143、在優(yōu)選實(shí)施方案中，ras突變?yōu)閗ras突變，其選自kras?g12c、kras?g12d、kras?g12v或kras?g13d突變。在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，包括向有需要的受試者施用有效量的如上定義的式(i)至式(viiia)的化合物，或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或包含其的藥物組合物。

144、在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥與kras?g12c、kras?g2d、kras?g12v或kras?g13d突變有關(guān)。

145、在優(yōu)選實(shí)施方案中，癌癥選自心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細(xì)胞、未分化小細(xì)胞、未分化大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(腎母細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨骼：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤(松果樹瘤)、多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內(nèi)膜癌(漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-鞘細(xì)胞腫瘤、支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤(sertoli-leydig?celltumors)、無(wú)性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液系統(tǒng)：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、痣發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑??；和腎上腺：神經(jīng)母細(xì)胞瘤。