本發(fā)明屬于微生物藥物領(lǐng)域，涉及一種兩歧雙歧桿菌bbifi-1及其應(yīng)用，具體涉及一種兩歧雙歧桿菌bbifi-1及其在預(yù)防或治療抗腫瘤治療相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腹瀉是指次數(shù)明顯超過平常的排便，這種糞便常常呈水樣或糊狀。一些癌癥治療會引發(fā)腹瀉。這包括一些化療藥物、靶向性抗癌治療以及對腹部或盆腔區(qū)的放療?？鼓[瘤治療引起的腹瀉是腫瘤治療過程中一種常見消化道毒副反應(yīng)，輕度腹瀉可使患者的生活質(zhì)量下降，頻繁性的嚴(yán)重腹瀉可能會導(dǎo)致患者脫水、感染、休克、甚至死亡。因此，嚴(yán)重腹瀉會導(dǎo)致治療暫?；蚪K止，極大影響腫瘤治療的長期結(jié)局，具有潛在致命性。

2、化療相關(guān)性腹瀉(chemotherapy?induced?diarrhea，cid)可由多種化療藥物引起，但主要是5-氟尿嘧啶(5-fu)和伊立替康(cpt-11)，占全部病例的80％。此外，隨著越來越多的腹部和盆腔腫瘤接受放射治療，放療引起的腹瀉正變得更加普遍。放射性腸炎(re)是放療時(shí)腫瘤周圍正常腸道組織受電離輻射損傷后常見的并發(fā)癥，是一種非特異性的炎癥反應(yīng)，臨床以放射性小腸炎和放射性直腸炎最常見。在接受放射治療后，60％～70％的患者會出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便血等急性癥狀，30～40％的患者會出現(xiàn)慢性腹瀉。

3、放化療引起腹瀉發(fā)生機(jī)制至今尚未完全清楚，現(xiàn)有研究表明是由多因素引起的。主要包括：腸道動(dòng)力的改變、氧化損傷、免疫失衡、炎癥反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌或真菌感染等。目前臨床上缺乏治療放化療相關(guān)性腹瀉的針對性藥物，都是以如阿片類藥物、生長抑素類似物、糖皮質(zhì)激素、膽汁酸螯合劑、抗生素等藥物對癥治療，但這些藥物作用機(jī)制單一，長期使用副作用大。例如，阿片類藥物(洛哌丁胺等)大劑量使用時(shí)可能引起麻痹性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)；生長抑素類似物(奧曲肽等)可引發(fā)膽結(jié)石、高血糖、糖耐量異常等副作用；糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生系統(tǒng)性影響，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，加劇病毒或細(xì)菌感染等；膽汁酸螯合劑適用于由膽汁酸吸收不良或脂質(zhì)過多引起的腹瀉，但會出現(xiàn)腹脹、胃腸脹氣、便秘等胃腸道副作用。

4、腸道微生態(tài)系統(tǒng)是機(jī)體最龐大最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生態(tài)失衡與多種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。共生細(xì)菌在腸道穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，在腸道屏障功能的完整性上扮演著重要的角色。目前，市場上已有以雙歧桿菌、乳桿菌、芽孢桿菌和酪酸梭菌等為代表的益生菌產(chǎn)品可以緩解腹瀉癥狀，但此類傳統(tǒng)益生菌產(chǎn)品并非針對抗腫瘤治療相關(guān)性腹瀉而研發(fā)。要針對復(fù)雜的腹瀉發(fā)生機(jī)制起到治療作用，還亟需開發(fā)對腹瀉、病理、炎癥、腸屏障修復(fù)等指標(biāo)具有多重改善作用的益生菌，以期為患者提供一種新的、針對性的治療選擇。兩歧雙歧桿菌屬于益生菌，相關(guān)研究較多，已受到一定關(guān)注。專利cn112694992b提供了一株兩歧雙歧桿菌，可緩解產(chǎn)腸毒素大腸桿菌(etec)引起的腹瀉。專利cn114127258a提供了一株兩歧雙歧桿菌，可治療功能性胃腸道疾病，例如腸易激綜合征。專利cn113234619b提供了一株能夠緩解急性腸道損傷的兩歧雙歧桿菌?？偟膩碚f，現(xiàn)有技術(shù)已表明兩歧雙歧桿菌具有對人類健康的潛在益處，例如感染性腹瀉、功能性胃腸道不適等。然而，還未有研究報(bào)道兩歧雙歧桿菌單菌株對放療和化療相關(guān)性腹瀉均具有顯著改善作用，同時(shí)還具有抑制病原菌、抗氧化等多種功效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對現(xiàn)有臨床治療存在的不足，提供了一種治療腹瀉特別是放化療相關(guān)性腹瀉的益生菌治療用益生菌。本發(fā)明提供的益生菌安全性良好，具有抗氧化能力，能抑制多種致病菌和促炎因子，并顯著改善放化療引起的腹瀉。

2、本發(fā)明第一方面提供了一種生物材料，所述生物材料選自如下m1、m2、m3和m4；m1：微生物保藏編號為cctcc?no:m2023349的兩歧雙歧桿菌或其裂解物；m2：微生物保藏編號為cctcc?no:m2023349的兩歧雙歧桿菌的子代菌株或其裂解物；m3：微生物保藏編號為cctccno:m2023349的兩歧雙歧桿菌的克隆菌株或其裂解物；m4：微生物保藏編號為cctcc?no:m2023349的兩歧雙歧桿菌的純培養(yǎng)物或其裂解物。

3、本發(fā)明第二方面提供了一種培養(yǎng)兩歧雙歧桿菌的方法，所述方法為：將微生物保藏編號為cctcc?no:m2023349的兩歧雙歧桿菌、所述微生物保藏編號為cctcc?no:m2023349的兩歧雙歧桿菌的子代菌株、所述微生物保藏編號為cctcc?no:m2023349的兩歧雙歧桿菌的克隆菌株或所述微生物保藏編號為cctcc?no:m2023349的兩歧雙歧桿菌的純培養(yǎng)物接種至培養(yǎng)基，進(jìn)行增殖培養(yǎng)，得到增殖的兩歧雙歧桿菌。

4、本發(fā)明第三方面提供了一種組合物，所述組合物以本發(fā)明第一方面所述的生物材料為活性材料。

5、在一些實(shí)施方式中，所述組合物中還含有輔料。

6、在一些實(shí)施方式中，所述輔料選自如下材料中的任一種：藥學(xué)上可接受的載體或輔料；細(xì)菌培養(yǎng)基；凍干保護(hù)劑；保健品中可接受的材料；化妝品中可接受的材料；食品中可接受的材料。

7、本發(fā)明第四方面提供了本發(fā)明第一方面所述的生物材料或本發(fā)明第三方面所述的組合物在制備用于單獨(dú)使用或者用于與其他微生物制劑和/或藥物聯(lián)合使用以改善受試者的健康狀況的產(chǎn)品中的用途；所述改善受試者的健康狀況選自：治療、預(yù)防和/或減緩化療引起的腹瀉；治療、預(yù)防和/或減緩放射性治療引起的副作用；抑制受試者體腔內(nèi)的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、志賀氏菌、大腸桿菌、乙型副傷寒沙門氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、副溶血性弧菌和艱難梭菌中的任一種、任兩種、任三種、任四種、任五種、任六種、任七種或八種的增殖；治療、預(yù)防和/或減緩金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、志賀氏菌、大腸桿菌、乙型副傷寒沙門氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、副溶血性弧菌和艱難梭菌中的任一種、任兩種、任三種、任四種、任五種、任六種、任七種或八種引起的組織損傷、疾病或亞健康狀況；治療、預(yù)防和/或減緩痤瘡丙酸桿菌引起的疾病或亞健康狀況；治療、預(yù)防和/或減緩痤瘡；治療、預(yù)防和/或減緩ifn-γ、tnf-α和il-6中的任一種、任兩種或三種表達(dá)量升高引起的組織損傷、疾病或亞健康狀況；清除dpph自由基和/或abts自由基；改善受試者腸道內(nèi)抗氧化的能力；改善細(xì)胞油脂堆積。

8、在一些實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品為藥品。

9、在一些實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品為保健品。

10、在一些實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品為食品。

11、在一些實(shí)施方式中，所述產(chǎn)品為化妝品。

12、在一些實(shí)施方式中，所述受試者選自人和小鼠。

13、在一些實(shí)施方式中，所述放射性治療引起的副作用為放射性腸炎。

14、在一些實(shí)施方式中，所述化療的藥物選自氟尿嘧啶類化療藥、紫杉烷類化療藥、鉑類化療藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅰ抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑。

15、在一些實(shí)施方式中，所述化療的藥物選自阿霉素、表阿霉素、放線菌素d、多柔比星、柔紅霉素、紫杉醇、多西他賽、順鉑、卡鉑、洛鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、卡莫司汀、喜樹堿、羥基喜樹堿、拓?fù)涮婵?、卡培他濱、吉西他濱、甲氨蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、伊立替康。

16、本發(fā)明所述的兩歧雙歧桿菌(bifidobacterium?bifidum)還具有如下鑒別特征：不具有毒力因子；不溶血；具有抗氧化、自由基清除能力；可耐胃酸；可抑制促炎因子tnf-α、il-6的表達(dá)；對銅綠假單胞菌、志賀氏菌、大腸桿菌、乙型副傷寒沙門氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、副溶血性弧菌和艱難梭菌中的一種或幾種具有抑菌能力；能預(yù)防、改善、減輕或緩解放療和/或化療相關(guān)性腹瀉。

17、本發(fā)明的有益效果包括：1、本發(fā)明的兩歧雙歧桿菌bbifi-1無毒力因子、非溶血，具有較好的安全性；2、具有抗氧化功能，能減輕放化療引起的氧化壓力造成的損傷；3、對多種致病菌具有抑制作用，能調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制致病菌生長；4、抑制促炎因子的表達(dá)，減輕腸道炎癥反應(yīng)；5、本發(fā)明的兩歧雙歧桿菌bbifi-1對放化療引起的腹瀉改善作用達(dá)到與化藥洛哌丁胺相當(dāng)?shù)男Ч?，而且不存在抑制胃腸道蠕動(dòng)的副作用，能滿足腫瘤患者需要長期服用的需求；6、本發(fā)明的兩歧雙歧桿菌bbifi-1裂解物同時(shí)具有自由基清除、控制皮膚細(xì)胞油脂分泌作用，達(dá)到抗衰老、控油的效果。