本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體為式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，以及其在制備治療與sgc相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、一氧化氮(no)信號傳導(dǎo)在生物學(xué)中具有多效性作用，在心血管穩(wěn)態(tài)中具有關(guān)鍵功能。在去甲腎上腺素(na)、血管緊張素、三磷酸腺苷或緩激肽等介質(zhì)的影響下，no的分泌會增加。no合成也受到許多物理刺激因素的影響(int.j.mol.sci.2021,22,6029；molecules2021,26,3418)。

2、no的細(xì)胞內(nèi)作用機(jī)制主要是通過刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sgc)的活性。sgc是含血紅素的酶，它能升高平滑肌中環(huán)狀3’-5’-鳥苷單磷酸(cgmp)水平而導(dǎo)致血管舒張(nat.rev.cardiol.2018,15,292–316)。no/sgc/cgmp調(diào)節(jié)通路在心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)以及器官(如腎臟、大腦和肝臟)的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。除了平滑肌細(xì)胞外，cgmp還影響成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血小板、神經(jīng)元和免疫細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)纖維化、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)傳遞過程(molecules?2023,28,861)。

3、sgc調(diào)節(jié)劑和sgc激動劑是一類可以刺激cgmp形成的藥物，這類藥物為研究sgc調(diào)節(jié)機(jī)制及其在病理機(jī)制中的作用提供了工具。sgc調(diào)節(jié)劑或激動劑的研發(fā)使得直接靶向病變血管、心肌、腎臟和其他器官的藥物出現(xiàn)成為可能(molecules?2023,28,861)。riociguat是第一個(gè)上市的sgc激動劑，2013年riociguat獲批兩個(gè)適應(yīng)癥：肺動脈高血壓(pah)和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(teph)(j.med.chem.2017,60,5146-5161)。在為期12周的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、關(guān)鍵性patent-1研究中，與安慰劑相比，riociguat治療組最常見(≥3％)aes的發(fā)生率是頭痛(27％對18％)、消化不良/胃炎(21％對8％)、頭暈(20％對13％)、惡心(14％對11％)、腹瀉(12％對8％)、低血壓(10％對4％)、嘔吐(10％對7％)、貧血(7％對2％)、胃食管反流病(5％對2％)和便秘(5％對1％)。研發(fā)新型的sgc調(diào)節(jié)劑或激動劑，以提高治療效果或減少毒副作用，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的通式(i)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其中間體和制備方法，以及在制備治療與sgc相關(guān)的疾病藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明化合物具有良好的藥代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。

3、本發(fā)明提供一種通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

4、

5、在一些實(shí)施方案中，通式(i)所示的化合物選自通式(ii)所示的化合物，

6、

7、在一些實(shí)施方案中，z選自ch或n；

8、在一些實(shí)施方案中，a選自c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基；

9、在一些實(shí)施方案中，a選自c3-11環(huán)烷基、4至11元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；

10、在一些實(shí)施方案中，a選自c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；

11、在一些實(shí)施方案中，a選自任選被1至4個(gè)ra所取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

12、在一些實(shí)施方案中，a選自任選被1至4個(gè)ra所取代的如下基團(tuán)：苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

13、在一些實(shí)施方案中，a選自任選被1至4個(gè)ra所取代的如下基團(tuán)：苯基、噻唑基；

14、在一些實(shí)施方案中，r1選自-m-(cr1ar1b)r-(cr1cr1d)s-cooh；

15、在一些實(shí)施方案中，r1選自

16、在一些實(shí)施方案中，r1選自

17、在一些實(shí)施方案中，m選自鍵、c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rm取代；

18、在一些實(shí)施方案中，m選自鍵、c3-11環(huán)烷基、4至11元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rm取代；

19、在一些實(shí)施方案中，m選自鍵、c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rm取代；

20、在一些實(shí)施方案中，m選自鍵或任選被1至4個(gè)rm所取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

21、在一些實(shí)施方案中，r2選自c1-6烷基或-c1-6亞烷基-q，所述烷基或亞烷基任選被1至10個(gè)rk取代；

22、在一些實(shí)施方案中，r2選自c1-5烷基或-c1-4亞烷基-q，所述烷基或亞烷基任選被1至8個(gè)rk取代；

23、在一些實(shí)施方案中，r2選自c1-4烷基或-c1-3亞烷基-q，所述烷基或亞烷基任選被1至6個(gè)rk取代；

24、在一些實(shí)施方案中，r2選自甲基、乙基、丙基、丁基、-亞甲基-q、-亞乙基-q、-亞丙基-q，所述甲基、乙基、丙基、丁基、亞甲基、亞乙基、亞丁基任選被1至6個(gè)rk取代；

25、在一些實(shí)施方案中，r2選自

26、在一些實(shí)施方案中，r2選自

27、在一些實(shí)施方案中，q選自c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rq取代；

28、在一些實(shí)施方案中，q選自c3-11環(huán)烷基、4至11元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rq取代；

29、在一些實(shí)施方案中，q選自c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rq取代；

30、在一些實(shí)施方案中，q選自任選被1至4個(gè)rq所取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

31、在一些實(shí)施方案中，ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立地選自h、氘、鹵素、oh、cn、nh2、c1-6烷基、oc1-6烷基、sc1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-3至7元雜環(huán)基、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至7元雜環(huán)基、-c0-4亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-4亞烷基-3至7元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

32、在一些實(shí)施方案中，ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立地選自h、氘、鹵素、oh、cn、nh2、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-3至6元雜環(huán)基、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至6元雜環(huán)基、-c0-2亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-2亞烷基-3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

33、在一些實(shí)施方案中，ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任選被1至4個(gè)rk所取代的如下基團(tuán)：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、苯基；

34、在一些實(shí)施方案中，ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任選被1至4個(gè)rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

35、在一些實(shí)施方案中，ra、rc、rb3各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

36、在一些實(shí)施方案中，ra或rc各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

37、在一些實(shí)施方案中，r1a與r1b或r1c與r1d分別和與其相連的碳原子共同形成c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

38、在一些實(shí)施方案中，r1a與r1b或r1c與r1d分別和與其相連的碳原子共同形成c3-11環(huán)烷基、4至11元雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rk取代；

39、在一些實(shí)施方案中，r1a與r1b或r1c與r1d分別和與其相連的碳原子共同形成c3-7環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rk取代；

40、在一些實(shí)施方案中，r1a與r1b或r1c與r1d分別和與其相連的碳原子共同形成任選被1至4個(gè)rk所取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基；

41、在一些實(shí)施方案中，rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至7元雜環(huán)基、-c0-4亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-4亞烷基-3至7元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

42、在一些實(shí)施方案中，rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至6元雜環(huán)基、-c0-2亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-2亞烷基-3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

43、在一些實(shí)施方案中，rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2或任選被1至4個(gè)rk所取代的如下基團(tuán)：甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、苯基；

44、在一些實(shí)施方案中，rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2、或任選被1至4個(gè)rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

45、在一些實(shí)施方案中，rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2、甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

46、在一些實(shí)施方案中，rk各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、c1-6烷基、oc1-6烷基、sc1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-3至7元雜環(huán)基、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至7元雜環(huán)基、-c0-4亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-4亞烷基-3至7元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自氘、鹵素、＝o、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基的取代基所取代；

47、在一些實(shí)施方案中，rk各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-3至6元雜環(huán)基、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至6元雜環(huán)基、-c0-2亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-2亞烷基-3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自氘、鹵素、＝o、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

48、在一些實(shí)施方案中，rk各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、苯基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

49、在一些實(shí)施方案中，rk各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、苯基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

50、在一些實(shí)施方案中，a、c、r、s各自獨(dú)立地選自0、1、2、3、4。

51、在一些實(shí)施方案中，a或c選自0、1、2或3。

52、作為本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

53、z選自ch或n；

54、a選自c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基；

55、r1選自-m-(cr1ar1b)r-(cr1cr1d)s-cooh；

56、m選自鍵、c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rm取代；

57、r2選自c1-6烷基或-c1-6亞烷基-q，所述烷基或亞烷基任選被1至10個(gè)rk取代；

58、q選自c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rq取代；

59、ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立地選自h、氘、鹵素、oh、cn、nh2、c1-6烷基、oc1-6烷基、sc1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-3至7元雜環(huán)基、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至7元雜環(huán)基、-c0-4亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-4亞烷基-3至7元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

60、或者r1a與r1b或r1c與r1d分別和與其相連的碳原子共同形成c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

61、rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至7元雜環(huán)基、-c0-4亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-4亞烷基-3至7元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

62、rk各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、c1-6烷基、oc1-6烷基、sc1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-3至7元雜環(huán)基、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至7元雜環(huán)基、-c0-4亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-4亞烷基-3至7元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自氘、鹵素、＝o、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基的取代基所取代；

63、a、c、r、s各自獨(dú)立地選自0、1、2、3、4。

64、作為本發(fā)明的第二種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

65、a選自c3-11環(huán)烷基、4至11元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；

66、m選自鍵、c3-11環(huán)烷基、4至11元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rm取代；

67、r2選自c1-5烷基或-c1-4亞烷基-q，所述烷基或亞烷基任選被1至8個(gè)rk取代；

68、q選自c3-11環(huán)烷基、4至11元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rq取代；

69、ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立地選自h、氘、鹵素、oh、cn、nh2、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-3至6元雜環(huán)基、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至6元雜環(huán)基、-c0-2亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-2亞烷基-3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

70、或者r1a與r1b或r1c與r1d分別和與其相連的碳原子共同形成c3-11環(huán)烷基、4至11元雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rk取代；

71、rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至6元雜環(huán)基、-c0-2亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-2亞烷基-3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rk取代；

72、rk各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-3至6元雜環(huán)基、-nh-c3-6碳環(huán)基、-nh-3至6元雜環(huán)基、-c0-2亞烷基-c3-6碳環(huán)基、-c0-2亞烷基-3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自氘、鹵素、＝o、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

73、其余定義與本發(fā)明第一種實(shí)施方案相同。

74、作為本發(fā)明的第三種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

75、a選自c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；

76、m選自鍵、c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rm取代；

77、r2選自c1-4烷基或-c1-3亞烷基-q，所述烷基或亞烷基任選被1至6個(gè)rk取代；

78、q選自c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rq取代；

79、ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任選被1至4個(gè)rk所取代的如下基團(tuán)：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、苯基；

80、或者r1a與r1b或r1c與r1d分別和與其相連的碳原子共同形成c3-7環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rk取代；

81、rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2或任選被1至4個(gè)rk所取代的如下基團(tuán)：甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、苯基；

82、rk各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、苯基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

83、其余定義與本發(fā)明第一種或第二種實(shí)施方案相同。

84、作為本發(fā)明的第四種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

85、a選自任選被1至4個(gè)ra所取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

86、m選自鍵或任選被1至4個(gè)rm所取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

87、r2選自甲基、乙基、丙基、丁基、-亞甲基-q、-亞乙基-q、-亞丙基-q，所述甲基、乙基、丙基、丁基、亞甲基、亞乙基、亞丁基任選被1至6個(gè)rk取代；

88、q選自任選被1至4個(gè)rq所取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

89、ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任選被1至4個(gè)rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

90、或者r1a與r1b或r1c與r1d分別和與其相連的碳原子共同形成任選被1至4個(gè)rk所取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基；

91、rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2、或任選被1至4個(gè)rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

92、rk各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、苯基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

93、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種或第三種實(shí)施方案相同。

94、作為本發(fā)明的第五種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

95、a選自任選被1至4個(gè)ra所取代的如下基團(tuán)：苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

96、r1選自

97、r2選自

98、ra、rc、rb3各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

99、rb1、rb2、rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、oh、cn、nh2、甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

100、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種、第三種或第四種實(shí)施方案相同。

101、作為本發(fā)明的第六種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中通式(i)所示的化合物選自通式(ii)所示的化合物，

102、

103、r1選自

104、a選自苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；

105、ra或rc各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基；

106、a或c選自0、1、2或3。

107、本發(fā)明涉及一種下述化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下表e-1結(jié)構(gòu)之一：

108、表e-1

109、

110、

111、

112、

113、

114、

115、本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括上述化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體。

116、本發(fā)明涉及上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶或者上述藥物組合物用于制備治療與sgc相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

117、本發(fā)明涉及上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶或者上述藥物組合物用于制備治療心血管疾病、腎臟疾病或呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。

118、本發(fā)明涉及一種藥物組合物或藥物制劑，所述的藥物組合物或藥物制劑包含治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“制劑規(guī)格”)。

119、本發(fā)明還提供一種用于治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實(shí)施方案中，本發(fā)明中所述哺乳動物包括人。

120、本技術(shù)中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本技術(shù)公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥(例如心血管疾病)的一種或多種癥狀。在一些實(shí)施方案中，結(jié)果是減少和/或緩和疾病的體征、癥狀或原因，或生物系統(tǒng)的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病癥狀降低所需的包含本技術(shù)公開的化合物的量。治療有效量的實(shí)例包括但不限于0.01-1500mg、0.01-1000mg、0.01-800mg、0.01-600mg、0.1-1500mg、0.1-1000mg、0.1-800mg、0.1-600mg、1-1500mg、1-1000mg、1-800mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、0.01-100mg、0.01-50mg、0.01-10mg、0.01-5mg、0.05-10mg、0.05-5mg、0.1-5mg、1-5mg、0.1-1mg、0.1-5mg；

121、在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物包括但不限于0.01-1500mg、1-1500mg、1-1000mg、1-800mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.3mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶。

122、一種用于治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，治療有效量優(yōu)選0.01-1500mg，所述的疾病優(yōu)選心血管疾病。

123、一種用于治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶以0.01-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實(shí)施方案中，日劑量包括但不限于0.01-1500mg/天、10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實(shí)施方案中，日劑量包括但不限于0.01mg/天、0.05mg/天、0.1mg/天、0.15mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天。

124、本發(fā)明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，本發(fā)明化合物的或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。

125、本發(fā)明中本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離堿的形式換算。

126、“制劑規(guī)格”是指每一支、片或其他每一個(gè)單位制劑中含有主藥的重量。

127、合成方法一：

128、

129、rd-11選自c1-6烷基；

130、其余基團(tuán)定義與本發(fā)明說明書中所述一致；

131、通式(d-1-1)化合物通過與勞森試劑(lawesson?reagent)反應(yīng)得到通式(d-1-2)化合物；

132、通式(d-1-2)化合物通過水解反應(yīng)得到通式(i)化合物。

133、除非有相反的陳述，在本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

134、本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選被一個(gè)或多個(gè)它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氫)、氚(t，又叫超重氫)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

135、“鹵素”是指f、cl、br或i。

136、“鹵素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代，為1至4個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代?！胞u素取代的”簡稱為“鹵代”。

137、“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限于1至20個(gè)碳原子的烷基、1至8個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；本文中出現(xiàn)的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

138、“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價(jià)飽和烴基，包括-(ch2)v-(v為1至10的整數(shù))，亞烷基實(shí)施例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。

139、“環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環(huán)烴基，通常有3至10個(gè)碳原子，非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。本文中出現(xiàn)的環(huán)烷基，其定義如上所述。環(huán)烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

140、“雜環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環(huán)烴基，包括但不限于3至10個(gè)原子、3至8個(gè)原子，包含1至3個(gè)選自n、o或s的雜原子，雜環(huán)烷基的環(huán)中選擇性取代的n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)烷基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，雜環(huán)烷基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧六環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環(huán)烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

141、“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個(gè)，通常有1、2或3個(gè)碳碳雙鍵，主鏈包括但不限于2至10個(gè)、2至6個(gè)或2至4個(gè)碳原子，烯基實(shí)施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出現(xiàn)的烯基，其定義與本定義一致。烯基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

142、“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個(gè)，通常有1、2或3個(gè)碳碳三鍵，主鏈包括2至10個(gè)碳原子，包括但不限于在主鏈上有2至6個(gè)碳原子，主鏈上有2至4個(gè)碳原子，炔基實(shí)施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

143、“丙炔基”是指1-丙炔基、2-丙炔基。

144、“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。

145、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，碳環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)任選為單環(huán)、橋環(huán)或者螺環(huán)。非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己烯基、苯環(huán)、萘環(huán)、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

146、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，且包含1個(gè)或多個(gè)(包括但不限于2、3、4或5個(gè))個(gè)選自n、o或s的雜原子，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，雜環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

147、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”是指取代的或未取代的單環(huán)之間共用一個(gè)原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，螺環(huán)體系中環(huán)原子的個(gè)數(shù)包括但不限于含有5至20個(gè)、6至14個(gè)、6至12個(gè)、6至10個(gè)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有0個(gè)或多個(gè)(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有1至5個(gè)選自n、o或s(＝o)n的雜原子。

148、

149、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

150、“并環(huán)”或“并環(huán)基”是指系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有0個(gè)或多個(gè)(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，并環(huán)體系中的各個(gè)環(huán)可以含0至5個(gè)雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于選自n、s(＝o)n或o，n為0、1或2)。并環(huán)體系中環(huán)原子的個(gè)數(shù)包括但不限于5至20個(gè)，5至14個(gè)，5至12個(gè)，5至10個(gè)。非限定性實(shí)例包括：“并環(huán)”或“并環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

151、“橋環(huán)”或“橋環(huán)基”是指取代的或未取代的含有任意兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)不直接連接的原子的多環(huán)基團(tuán)，可以含有0個(gè)或多個(gè)雙鍵，橋環(huán)體系中的任意環(huán)可以含0至5個(gè)選自雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n為0、1、2)。環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于5至20個(gè)、5至14個(gè)、5至12個(gè)或5至10個(gè)。非限定性實(shí)例包括立方烷、金剛烷。“橋環(huán)”或“橋環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

152、“碳螺環(huán)”、“螺環(huán)碳環(huán)基”、“螺碳環(huán)基”或者“碳螺環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“螺環(huán)”。本文中出現(xiàn)的“碳螺環(huán)”、“螺環(huán)碳環(huán)基”、“螺碳環(huán)基”或者“碳螺環(huán)基”，其定義與螺環(huán)一致。

153、“碳并環(huán)”、“并環(huán)碳環(huán)基”、“并碳環(huán)基”或者“碳并環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“并環(huán)”。本文中出現(xiàn)的“碳并環(huán)”、“并環(huán)碳環(huán)基”、“并碳環(huán)基”或者“碳并環(huán)基”，其定義與并環(huán)一致。

154、“碳橋環(huán)”、“橋環(huán)碳環(huán)基”、“橋碳環(huán)基”或者“碳橋環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“橋環(huán)”。本文中出現(xiàn)的“碳橋環(huán)”、“橋環(huán)碳環(huán)基”、“橋碳環(huán)基”或者“碳橋環(huán)基”，其定義與橋環(huán)一致。

155、“雜單環(huán)”、“單環(huán)雜環(huán)基”或“雜單環(huán)基”是指單環(huán)體系的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”，本文中出現(xiàn)的雜環(huán)基、“單環(huán)雜環(huán)基”或“雜單環(huán)基”，其定義與雜環(huán)一致。

156、“雜并環(huán)”、“雜并環(huán)基”“并環(huán)雜環(huán)基”或“雜并環(huán)基”是指含有雜原子的“并環(huán)”。本文中出現(xiàn)的雜并環(huán)、“雜并環(huán)基”“并環(huán)雜環(huán)基”或“雜并環(huán)基”，其定義與并環(huán)一致。

157、“雜螺環(huán)”、“雜螺環(huán)基”、“螺環(huán)雜環(huán)基”或“雜螺環(huán)基”是指含有雜原子的“螺環(huán)”。本文中出現(xiàn)的雜螺環(huán)、“雜螺環(huán)基”、“螺環(huán)雜環(huán)基”或“雜螺環(huán)基”，其定義與螺環(huán)一致。

158、“雜橋環(huán)”、“雜橋環(huán)基”、“橋環(huán)雜環(huán)基”或“雜橋環(huán)基”是指含有雜原子的“橋環(huán)”。本文中出現(xiàn)的雜橋環(huán)、“雜橋環(huán)基”、“橋環(huán)雜環(huán)基”或“雜橋環(huán)基”，其定義與橋環(huán)一致。

159、“芳基”或“芳環(huán)”是指取代的或者未取代的具有單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族烴基，芳香環(huán)中環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于6至18、6至12或6至10個(gè)碳原子。芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含苯環(huán)、萘環(huán)、“芳基”或“芳環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。當(dāng)為二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)時(shí)，連接位點(diǎn)位于芳基環(huán)上。

160、“雜芳基”或“雜芳環(huán)”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個(gè)選雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于n、o或s(＝o)n，n為0、1、2)，雜芳香環(huán)中環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于5至15、5至10或5至6個(gè)。雜芳基的非限制性實(shí)施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含本文中出現(xiàn)的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。當(dāng)為二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)時(shí)，連接位點(diǎn)位于雜芳基環(huán)上。

161、“取代”或“取代的”是指被1個(gè)或多個(gè)(包括但不限于2、3、4或5個(gè))取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、橋環(huán)基、螺環(huán)基、并環(huán)基、羥基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基團(tuán)，其中rb與rc獨(dú)立選自包括h、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、磺?；⑷谆酋；?，作為選擇，rb與rc可形成五或六元環(huán)烷基或雜環(huán)基。ra與rd各自獨(dú)立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羰基、酯基、橋環(huán)基、螺環(huán)基或并環(huán)基。

162、“含有1至5個(gè)選自o、s、n的雜原子”是指含有1、2、3、4或5個(gè)選自o、s、n的雜原子。

163、“1至x個(gè)選自…的取代基所取代”是指被1、2、3…x個(gè)取代基所取代，x選自1至10之間的任意整數(shù)。如“1至4個(gè)rk取代”是指被1、2、3或4個(gè)rk取代。如“1至5個(gè)選自…的取代基所取代”是指被1、2、3、4或5個(gè)選自…的取代基所取代。如“雜橋環(huán)任選被1至4個(gè)選自d或f的取代基所取代”是指雜橋環(huán)任選被1、2、3或4個(gè)選自d或f的取代基所取代。

164、x-y元的環(huán)(3≤x＜y，y選自4至12之間的任意整數(shù))包括了x、x+1、x+2、x+3、x+4…y元的環(huán)。環(huán)包括了雜環(huán)、碳環(huán)、芳環(huán)、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)。如“4-7元雜單環(huán)”是指4元、5元、6元或7元的雜單環(huán)，“5-10元雜并環(huán)”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的雜并環(huán)。

165、“任選”或“任選地”是指隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必須發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。如：“任選被f取代的烷基”指烷基可以但不必須被f取代，說明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

166、“藥學(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過與無毒的無機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。

167、“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶和其它化學(xué)組分形成的混合物，其中，“其它化學(xué)組分”是指藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

168、“載體”是指不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

169、“前藥”是指可經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾本發(fā)明化合物中的氨基或者羧基來制備，該修飾可以通過常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當(dāng)本發(fā)明的前藥被施予哺乳動物個(gè)體時(shí)，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。

170、“共晶”是指活性藥物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中api和ccf的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。

171、“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，優(yōu)選人、馬或者犬。

172、“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

173、“互變異構(gòu)體”是指分子中某一原子在兩個(gè)位置迅速移動而產(chǎn)生的官能團(tuán)異構(gòu)體，如酮式-烯醇式異構(gòu)和酰胺-亞胺醇式異構(gòu)等。

174、“ic50”是對指定的生物過程(或該過程中的某個(gè)組分比如酶、受體、細(xì)胞等)抑制一半時(shí)所需的藥物或者抑制劑的濃度。