本文公開了新型化合物，和其綴合物。更具體來(lái)說(shuō)，本公開涉及新型喜樹堿衍生物、其中間體、代謝物和綴合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其可用作藥劑，特別是可用作抗增殖劑(抗癌劑)。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞結(jié)合劑-藥物綴合物(包括抗體-藥物綴合物(adc))作為在多種異常細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖性疾病(例如癌癥)中具有功效的一類強(qiáng)效藥劑出現(xiàn)。細(xì)胞結(jié)合劑-藥物綴合物(例如adc)通常由三種不同要素構(gòu)成：細(xì)胞結(jié)合劑(例如抗體)；接頭；和細(xì)胞毒性部分。

2、喜樹堿(cpt)是從原產(chǎn)于中國(guó)的樹木喜樹(camptotheca?acuminata/camptotheca/happy?tree)的樹皮和樹干分離的五環(huán)生物堿。喜樹堿抑制引起細(xì)胞死亡的拓?fù)洚悩?gòu)酶i。由于喜樹堿的細(xì)胞毒性機(jī)制和廣譜抗腫瘤活性，已針對(duì)開發(fā)喜樹堿的臨床類似物進(jìn)行了大量努力。然而，在生理學(xué)條件下的不良溶解性和無(wú)活性已限制了合適喜樹堿類似物的臨床開發(fā)。喜樹堿和大多數(shù)其衍生物不可溶于水性緩沖液中。此外，呈活性內(nèi)酯形式和無(wú)活性水解羧酸鹽形式的喜樹堿處于平衡狀態(tài)，由此限制其治療功效。

3、需要具有增加的溶解性、效能、內(nèi)酯穩(wěn)定性和生物可用性的治療有效喜樹堿衍生物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2、z—l1—d(式i)

3、其中：

4、d是由以下結(jié)構(gòu)式表示：

5、

6、r1是-f、-ch3或-cf3；

7、r2是-h、-f、-or3、-sr3、-s(o)r4、-s(o)2r4、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基；或者r1和r2與其連接的碳原子合起來(lái)形成亞甲基二氧基或二氟亞甲基二氧基環(huán)；

8、r3是h或c1-c6烷基；

9、r4是c1-c6烷基；

10、l1不存在、是-(c1-c6亞烷基)-、-(c1-c6亞烷基)-x1-(c1-c6亞烷基)-、-x1'-(c1-c6亞烷基)-*或-(c1-c6亞烷基)-x1-l2-*；其中*是共價(jià)連接至z的位點(diǎn)；

11、x1是-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(＝o)-、-nr5-、-nr5c(＝o)-或-c(＝o)nr5-；

12、x1'是-o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-；

13、l2是亞苯基；

14、每個(gè)r5獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

15、z是-h或-x2；

16、x2是-or6、-sr6、-s(o)r6、-s(o)2r6、-ssr6或-n(r6)2；

17、每個(gè)r6獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

18、l1和l2各自獨(dú)立地任選地被1-4個(gè)選自鹵素、-cn、-or7、-sr7、-n(r7)2、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c10雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基取代；并且

19、每個(gè)r7獨(dú)立地是h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

20、條件是如果r1是f，則l1是-(c1-c6亞烷基)-、-(c1-c6亞烷基)-x1-(c1-c6亞烷基)-、-x1'-(c1-c6亞烷基)-*或-(c1-c6亞烷基)-x1-l2-*；其中*是共價(jià)連接至z的位點(diǎn)；并且z是-x2；并且

21、條件是如果r1是f并且r2是-ome，則-l1-z不能是-nh2。

22、在一些實(shí)施方案中，式i化合物具有進(jìn)一步限制條件，即如果r1是f并且r2是-me，則-l1-z不能是-ch2oh。

23、在一些實(shí)施方案中，r1是-h或-f。在一些實(shí)施方案中，r1是-f。在一些實(shí)施方案中，r2是-h、-f、-ocf3、-cf3、-ome、-oet、-sme、-s(o)me、-s(o)2me、-set、-s(o)et、-s(o2)et、甲基或乙基。在一些實(shí)施方案中，r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r2是-ome、-sme、-s(o)me或甲基。在一些實(shí)施方案中，r2是甲基。在一些實(shí)施方案中，r1是-f并且r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r1是甲基并且r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r1是-f并且r2是-甲基。

24、在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-h。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c6亞烷基)-h或-(c1-c6亞烷基)-x2。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c6亞烷基)-h。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c6亞烷基)-x2。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c6亞烷基)-x2。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是甲基、乙基、丙基或丁基。

25、在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c4亞烷基)-or6、-(c1-c4亞烷基)-sr6或-(c1-c4亞烷基)-n(r6)2。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c4亞烷基)-or6。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c4亞烷基)-sr6。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c4亞烷基)-n(r6)2。

26、在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-(ch2)4oh、-ch2ome、-(ch2)2ome、-(ch2)3ome、-(ch2)4ome、-ch2sh、-(ch2)2sh、-(ch2)3sh、-(ch2)4sh、-ch2sme、-(ch2)2sme、-(ch2)3sme、-(ch2)4sme、-ch2nh2、-(ch2)2nh2、-(ch2)3nh2或-(ch2)4nh2。

27、在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-or6、-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-sr6、-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-sr6或-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-ssr6。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-or6。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-sr6。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-sr6。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-ssr6。

28、在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-ch2nhc(＝o)ch2oh、-ch2nhc(＝o)(ch2)2oh、-ch2nhc(＝o)(ch2)3oh、-ch2nhc(＝o)(ch2)4oh、-ch2nhc(＝o)(ch2)5oh、-ch2nhc(＝o)ch2ome、-ch2nhc(＝o)(ch2)2ome、-ch2nhc(＝o)(ch?2)3ome、-ch2nhc(＝o)(ch2)4ome、-ch2nhc(＝o)(ch2)5ome、-ch2nhc(＝o)ch2sh、-ch2nhc(＝o)(ch2)2sh、-ch2nhc(＝o)(ch2)3sh、-ch2nhc(＝o)(ch2)4sh、-ch2nhc(＝o)(ch2)5sh、-ch2nhc(＝o)ch2sme、-ch2nhc(＝o)(ch2)2sme、-ch2nhc(＝o)(ch2)3sme、-ch2nhc(＝o)(ch2)4sme、-ch2nhc(＝o)(ch2)5sme、-ch2sch2oh、-ch2s(ch2)2oh、-ch2s(ch2)3oh、-ch2s(ch?2)4oh、-ch2s(ch2)5oh、-ch2sch2ome、-ch2s(ch2)2ome、-ch2s(ch2)3ome、-ch2s(ch2)4ome、-ch2s(ch2)5ome、-ch2sch2sh、-ch2s(ch2)2sh、-ch2s(ch2)3sh、-ch2s(ch2)4sh、-ch2s(ch2)5sh、-ch2sch2sme、-ch2s(ch2)2sme、-ch2s(ch2)3sme、-ch2s(ch2)4sme或-ch2s(ch2)5sme。

29、在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5獨(dú)立地是-h、甲基或芐基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5獨(dú)立地是-h。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5是甲基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5是芐基。

30、在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r6獨(dú)立地是-h、甲基或芐基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r6獨(dú)立地是-h。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r6是甲基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r6是芐基。

31、在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-x1'-(c1-c4亞烷基)-x2。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-och2oh、-o(ch2)2oh、-o(ch2)3oh、-o(ch2)4oh、-sch2oh、-s(ch2)2oh、-s(ch2)3oh、-s(ch2)4oh、-s(o)ch2oh、-s(o)(ch2)2oh、-s(o)(ch2)3oh、-s(o)(ch2)4oh、-s(o)2ch2oh、-s(o)2(ch2)2oh、-s(o)2(ch2)3oh、-s(o)2(ch2)4oh、-och2sme、-o(ch2)2sme、-o(ch2)3sme、-o(ch2)4sme、-sch2sme、-s(ch2)2sme、-s(ch2)3sme、-s(ch2)4sme、-s(o)ch2sme、-s(o)(ch2)2sme、-s(o)(ch2)3sme、-s(o)(ch2)4sme、-s(o)2ch2sme、-s(o)2(ch2)2sme、-s(o)2(ch2)3sme或-s(o)2(ch2)4sme。

32、在一些實(shí)施方案中，-l1-z是-(c1-c6亞烷基)-x1-l2-x2。在一些實(shí)施方案中，-l1-z是在一些實(shí)施方案中，-l1-z是在一些實(shí)施方案中，-l1-z是

33、在一些實(shí)施方案中，所述化合物是選自以下的化合物中的任一者：

34、

35、

36、在一些實(shí)施方案中，所述化合物是選自以下的化合物中的任一者：

37、

38、在一些實(shí)施方案中，所述化合物是選自表1b的化合物中的任一者。在另一方面，本發(fā)明提供了式ii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

39、e—a—z'—l1—d(式ii)

40、其中：

41、d是由以下結(jié)構(gòu)式表示：

42、

43、r1是-h、-f、-ch3或-cf3；

44、r2是-h、-f、-or3、-sr3、-s(o)r4、-s(o)2r4、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基；或者r1和r2與其連接的碳原子合起來(lái)形成亞甲基二氧基或二氟亞甲基二氧基環(huán)；條件是r1和r2不能同時(shí)是-h；

45、r3是h或c1-c6烷基；

46、r4是c1-c6烷基；

47、l1不存在、是-(c1-c6亞烷基)-、-(c1-c6亞烷基)-x1-(c1-c6亞烷基)-、x1'-(c1-c6亞烷基)-*或-(c1-c6亞烷基)-x1-l2-*；其中*是共價(jià)連接至z'的位點(diǎn)；

48、x1是-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(＝o)-、-nr5-、-nr5c(＝o)-或-c(＝o)nr5-；

49、x1'是-o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-；

50、l2是亞苯基；

51、每個(gè)r5獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

52、z'是-o-ch2-nr8-*、-s-ch2-nr8-*、-nr8-*；其中*是共價(jià)連接至a的位點(diǎn)；

53、每個(gè)r8獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

54、l1和l2各自獨(dú)立地任選地被1-4個(gè)選自鹵素、-cn、-or7、-sr7、-n(r7)2、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c10雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基取代；并且

55、每個(gè)r7獨(dú)立地是h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

56、a是包含2至10個(gè)氨基酸的肽；其中a任選地被一個(gè)或多個(gè)多元醇取代；并且

57、e是-c(＝o)-l3-x3；

58、l3是-(c1-c10亞烷基)-或-y1-(c1-c10亞烷基)-x4-y2-(c1-c10亞烷基)-*；其中*是共價(jià)連接至x3的位點(diǎn)；

59、y1不存在、是-(crarbo)n-或-(crarbcra'rb'o)m-；

60、x4是-nr9c(＝o)-或-c(＝o)nr9-；

61、y2不存在、是-(crcrdo)o-或--(crcrdcrc'rd'o)p-；

62、n、m、o和p各自獨(dú)立地是1-10；

63、每個(gè)ra、rb、ra'、rb'、rc、rd、rc'和rd'獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

64、其中l(wèi)3任選地被0-4個(gè)選自鹵素、-cn、-or11、-sr11、-n(r11)2、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和多元醇的取代基取代；

65、每個(gè)r11獨(dú)立地是h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

66、x3是

67、-c(＝o)-crbbrcc-w'、-nree-c(＝o)-crbbrcc-w'或-sr10；

68、每個(gè)w'獨(dú)立地是-h、-n(rgg)2、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10炔基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-(ch2ch2o)q-rff；

69、q是1至24；

70、每個(gè)raa、rbb、rcc、ree和rff獨(dú)立地是-h或任選地被取代的c1-c6烷基；

71、每個(gè)ryy和rxx獨(dú)立地是-h或c1-c6烷基；

72、rgg各自獨(dú)立地是-h或c1-c6烷基；并且

73、r9和r10各自獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基。

74、在一些實(shí)施方案中，r1是-h或-f。在一些實(shí)施方案中，r1是-f。在一些實(shí)施方案中，r2是-h、-f、-ocf3、-cf3、-ome、-oet、-sme、-s(o)me、-s(o)2me、-set、-s(o)et、-s(o2)et、甲基或乙基。在一些實(shí)施方案中，r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r2是-ome、-sme、-s(o)me或甲基。在一些實(shí)施方案中，r2是甲基。在一些實(shí)施方案中，r1是-f并且r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r1是甲基并且r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r1是-f并且r2是-甲基。

75、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c4亞烷基)-o-ch2-nr8-*、-(c1-c4亞烷基)-s-ch2-nr8-*或-(c1-c4亞烷基)-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c4亞烷基)-o-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c4亞烷基)-s-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c4亞烷基)-nr8-*。

76、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-ch2o-ch2nh-*、-(ch2)2o-ch2nh-*、-(ch2)3o-ch2nh-*、-(ch2)4o-ch2nh-*、-ch2s-ch2nh-*、-(ch2)2s-ch2nh-*、-(ch2)3s-ch2nh-*、-(ch2)4s-ch2nh-*、-ch2nh-*、-(ch2)2nh-*、-(ch2)3nh-*或-(ch2)4nh-*。

77、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-o-ch2-nr8-*、-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-s-ch2-nr8-*、-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-s-ch2-nr8-*或-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-ss-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-o-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-s-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-s-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-ss-ch2-nr8-*。

78、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-ch2nhc(＝o)ch2o-ch2-nh-*、-ch2nh?c(＝o)(ch2)2o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)3o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)4o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)5o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)ch2s-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)2s-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)3s-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)4s-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)5s-ch2-nh-*、-ch2sch2o-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)2o-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)3o-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)4o-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)5o-ch2-nh-*、-ch2sch2s-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)2s-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)3s-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)4s-ch2-nh-*或-ch2s(ch2)5s-ch2-nh-*。

79、在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5獨(dú)立地是-h、甲基或芐基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5獨(dú)立地是-h。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5是甲基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5是芐基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r8獨(dú)立地是-h、甲基或芐基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r8獨(dú)立地是-h。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r8是甲基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r8是芐基。

80、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-x1'-(c1-c4亞烷基)-o-ch2-nr8-*、-x1'-(c1-c4亞烷基)-s-ch2-nr8-*或-x1'-(c1-c4亞烷基)-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-x1'-(c1-c4亞烷基)-o-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-x1'-(c1-c4亞烷基)-s-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-x1'-(c1-c4亞烷基)-nr8-*。

81、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-och2o-ch2-nh-*、-o(ch2)2o-ch2-nh-*、-o(ch2)3o-ch2-nh-*、-o(ch2)4o-ch2-nh-*、-sch2o-ch2-nh-*、-s(ch?2)2o-ch2-nh-*、-s(ch2)3o-ch2-nh-*、-s(ch2)4o-ch2-nh-*、-s(o)ch2o-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)2o-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)3o-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)4o-ch2-nh-*、-s(o)2ch2o-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)2o-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)3o-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)4o-ch2-nh-*、-och2s-ch2-nh-*、-o(ch2)2s-ch2-nh-*、-o(ch2)3s-ch2-nh-*、-o(ch2)4s-ch2-nh-*、-sch2s-ch2-nh-*、-s(ch2)2s-ch2-nh-*、-s(ch2)3s-ch2-nh-*、-s(ch2)4s-ch2-nh-*、-s(o)ch2s-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)2s-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)3s-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)4s-ch2-nh-*、-s(o)2ch2s-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)2s-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)3s-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)4s-ch2-nh-*、-och2-nh-*、-o(ch2)2-nh-*、-o(ch2)3-nh-*、-o(ch2)4s-nh-*、-sch2-nh-*、-s(ch2)2-nh-*、-s(ch2)3-nh-*、-s(ch2)4-nh-*、-s(o)ch2-nh-*、-s(o)(ch2)2-nh-*、-s(o)(ch2)3-nh-*、-s(o)(ch2)4-nh-*、-s(o)2ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)2-nh-*、-s(o)2(ch2)3-nh-*或-s(o)2(ch2)4-nh-*。

82、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c6亞烷基)-x1-l2-z'-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是

83、在本文中公開-l1-z'-*的多個(gè)實(shí)施方案中，*是共價(jià)連接至a的位點(diǎn)。

84、在一些實(shí)施方案中，a是包含2至8個(gè)氨基酸的肽。在一些實(shí)施方案中，a是包含2至4個(gè)氨基酸的肽。在一些實(shí)施方案中，所述肽中的至少一個(gè)氨基酸是l氨基酸。在一些實(shí)施方案中，所述肽中的每個(gè)氨基酸都是l氨基酸。在一些實(shí)施方案中，所述肽中的至少一個(gè)氨基酸是d氨基酸。

85、在一些實(shí)施方案中，a是-(aa1)-(aa2)a1-*，其中*是共價(jià)連接至e的位點(diǎn)；aa1和aa2各自獨(dú)立地是氨基酸殘基；并且a1是整數(shù)1至9。

86、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是-gly-gly-gly-*、-ala-val-*、-val-ala-*、-val-cit-*、-val-lys-*、-lys-val-*、-phe-lys-*、-lys-phe-*、-lys-ly?s-*、-ala-lys-*、-lys-ala-*、-phe-cit-*、-cit-phe-*、-leu-cit-*、-cit-leu-*-ile-cit-*、-phe-ala-*、-ala-phe-*、-phe-n9-甲苯磺?；?arg-*、-n9-甲苯磺?；?arg-phe-*、-phe-n9-硝基-arg-*、-n9-硝基-arg-phe*、-phe-phe-lys-*、-lys-phe-phe-*、-gly-phe-lys-*、lys-phe-gly-*、-leu-ala-leu-*、-ile-ala-leu-*、-leu-ala-ile-*、-val-ala-val-*、-ala-leu-ala-leu-*、-leu-ala-leu-ala-*、-β-ala-leu-ala-leu-*、-gly-phe-leu-gly-*、-gly-leu-phe-gly-*、-val-ar?g-*、-arg-val-*、-arg-arg-*、-ala-ala-*、-ala-met-*、-met-ala-*、-thr-th?r-*、-thr-met-*、-met-thr-*、-leu-ala-*、-ala-leu-*、-cit-val-*、-gln-val-*、-val-gln-*、-ser-val-*、-val-ser-*、-ser-ala-*、-ser-gly-*、-ala-ser-*、-gly-ser-*、-leu-gln-*、-gln-leu-*、-phe-arg-*、-arg-phe-*、-tyr-arg-*、-arg-tyr-*、-phe-gln-*、-gln-phe-*、-val-thr-*、-thr-val-*、-met-tyr-*和-tyr-met-*。

87、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是-val-d-lys-*、-val-d-arg-*、-l-val-cit-*、-l-val-lys-*、-l-val-arg-*、-l-val-d-cit-*、-l-phe-phe-lys-*、-l-val-d-lys-*、-l-val-d-arg-*、-l-arg-d-arg-*、-l-ala-ala-*、-l-ala-d-ala-*、-ala-d-ala-*、-val-d-cit-*、-l-ala-l-ala-*、-l-ala-l-val-*、-l-gln-l-val-*、-l-gln-l-leu-*或-l-ser-l-val-*。

88、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是：-ala-ala-*、-ala-val-*、-val-al?a-*、-gln-leu-*、-leu-gln-*、-ala-ala-ala-*、-ala-ala-ala-ala-*、-gly-ala-gly-gly-*、-gly-gly-ala-gly-*、-gly-val-gly-gly-*、-gly-gly-val-gly-*、-gly-phe-gly-gly-*或-gly-gly-phe-gly-*。

89、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是：-l-ala-l-ala-*、-l-ala-d-ala-*、-l-ala-l-val-*、-l-ala-d-val-*、-l-val-l-ala-*、-l-val-d-ala-*、-l-gln-l-leu-*、-l-gln-d-leu-*、-l-leu-l-gln-*、-l-leu-d-gln-*、-l-ala-l-ala-l-ala-*、-l-ala-d-ala-l-ala-*、-l-ala-l-ala-d-ala-*、-l-ala-l-ala-l-ala-l-ala-*、-l-ala-d-ala-l-ala-l-ala-*、-l-ala-l-ala-d-ala-l-ala-*、-l-ala-l-ala-l-ala-d-ala-*、-gly-l-ala-gly-gly-*、-gly-gly-l-ala-gly-*、-gly-d-al?a-gly-gly-*、gly-gly-d-ala-gly-*、-gly-l-val-gly-gly-*、gly-gly-l-val-gl?y-*、-gly-d-val-gly-gly-*、gly-gly-d-val-gly-*、-gly-l-phe-gly-gly-*或gl?y-gly-l-phe-gly-*。

90、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是：-l-ala-l-ala-*、-l-ala-d-ala-lala-*、-l-ala-l-ala-l-ala-*或-l-ala-l-ala-l-ala-l-ala-*。

91、在本文中公開-aa1-(aa2)a1-*的多個(gè)實(shí)施方案中，*是共價(jià)連接至e的位點(diǎn)。

92、在一些實(shí)施方案中，a被一個(gè)或多個(gè)多元醇取代。在一些實(shí)施方案中，e被一個(gè)或多個(gè)多元醇取代。在一些實(shí)施方案中，多元醇是-(c1-c6亞烷基)-x5-y3；其中：x5是-nr12c(＝o)-或-c(＝o)nr12-；y3是-c1-c10烷基，其中y3被0-10個(gè)oh基團(tuán)取代；并且r12是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基。

93、在一些實(shí)施方案中，其中多元醇是其中r12是h或甲基。

94、在一些實(shí)施方案中，e是-c(＝o)-(c1-c10亞烷基)-x3。在一些實(shí)施方案中，e是

95、

96、在一些實(shí)施方案中，e是-c(＝o)-y1-(c1-c10亞烷基)-x4-(c1-c10亞烷基)-x3；

97、y1是-(crarbo)n-或-(crarbcra'rb'o)m-；

98、x4是-nr9c(＝o)-；并且

99、x3是

100、-c(＝o)-crbbrcc-w'、nree-c(＝o)-crbbrcc-w'或-sr10。

101、在一些實(shí)施方案中，e是-c(＝o)-y1-(ch2)2-x4-(ch2)2-x3；

102、y1是-(ch2o)n-或-(ch2ch2o)m-；

103、x4是-nhc(＝o)-；

104、n是2；m是2至6；

105、x3是

106、-c(＝o)-crbbrcc-w'、nree-c(＝o)-crbbrcc-w'或-sr10。

107、在一些實(shí)施方案中，所述化合物是選自表2的化合物中的任一者。

108、在另一方面，本發(fā)明提供了式iii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

109、cba—e'—a—z'—l1—d(式iii)

110、其中：

111、d是由以下結(jié)構(gòu)式表示：

112、

113、r1是-h、-f、-ch3或-cf3；

114、r2是-h、-f、-or3、-sr3、-s(o)r4、-s(o)2r4、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基；或者r1和r2與其連接的碳原子合起來(lái)形成亞甲基二氧基或二氟亞甲基二氧基環(huán)；條件是r1和r2不能同時(shí)是-h；

115、r3是h或c1-c6烷基；

116、r4是c1-c6烷基；

117、l1不存在、是-(c1-c6亞烷基)-、-(c1-c6亞烷基)-x1-(c1-c6亞烷基)-、x1'-(c1-c6亞烷基)-*或-(c1-c6亞烷基)-x1-l2-*；其中*是共價(jià)連接至z'的位點(diǎn)；

118、x1是-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(＝o)-、-nr5-、-nr5c(＝o)-或-c(＝o)nr5-；

119、x1'是-o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-；

120、l2是亞苯基；

121、每個(gè)r5獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

122、z'是-o-ch2-nr8-*、-s-ch2-nr8-*、-nr8-*；其中*是共價(jià)連接至a的位點(diǎn)；

123、每個(gè)r8獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

124、l1和l2各自獨(dú)立地任選地被1-4個(gè)選自鹵素、-cn、-or7、-sr7、-n(r7)2、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c10雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基取代；并且

125、每個(gè)r7獨(dú)立地是h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

126、a是包含2至10個(gè)氨基酸的肽；其中a任選地被一個(gè)或多個(gè)多元醇取代；

127、e'是-c(＝o)-l3-x6-*；其中*是共價(jià)連接至cba的位點(diǎn)；

128、l3是-(c1-c10亞烷基)-或-y1-(c1-c10亞烷基)-x4-y2-(c1-c10亞烷基)-*；其中*是共價(jià)連接至x6的位點(diǎn)；

129、y1不存在、是-(crarbo)n-或-(crarbcra'rb'o)m-；

130、x4是-nr9c(＝o)-或-c(＝o)nr9-；

131、y2不存在、是-(crcrdo)o-或-(crcrdcrc'rd'o)p-；

132、n、m、o和p各自獨(dú)立地是1-10；

133、每個(gè)ra、rb、ra'、rb'、rc、rd、rc'和rd'獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

134、其中l(wèi)3任選地被0-4個(gè)選自鹵素、-cn、-or11、-sr11、-n(r11)2、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和多元醇的取代基取代；

135、每個(gè)r11獨(dú)立地是h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；

136、x6是

137、-c(＝o)-crbbrcc-*或-nree-c(＝o)-crbbrcc-*；其中*是共價(jià)連接至cba的位點(diǎn)；

138、每個(gè)raa、rbb、rcc和ree獨(dú)立地是-h或任選地被取代的c1-c6烷基；

139、每個(gè)ryy和rxx獨(dú)立地是-h或c1-c6烷基；

140、r9獨(dú)立地是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基；并且

141、cba是細(xì)胞結(jié)合劑。

142、在一些實(shí)施方案中，r1是-h或-f。在一些實(shí)施方案中，r1是-f。在一些實(shí)施方案中，r2是-h、-f、-ocf3、-cf3、-ome、-oet、-sme、-s(o)me、-s(o)2me、-set、-s(o)et、-s(o2)et、甲基或乙基。在一些實(shí)施方案中，r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r2是-ome、-sme、-s(o)me或甲基。在一些實(shí)施方案中，r2是甲基。在一些實(shí)施方案中，r1是-f并且r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r1是甲基并且r2是-f。在一些實(shí)施方案中，r1是-f并且r2是-甲基。

143、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c4亞烷基)-o-ch2-nr8-*、-(c1-c4亞烷基)-s-ch2-nr8-*或-(c1-c4亞烷基)-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c4亞烷基)-o-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c4亞烷基)-s-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c4亞烷基)-nr8-*。

144、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-ch2o-ch2nh-*、-(ch2)2o-ch2nh-*、-(ch2)3o-ch2nh-*、-(ch2)4o-ch2nh-*、-ch2s-ch2nh-*、-(ch2)2s-ch2nh-*、-(ch2)3s-ch2nh-*、-(ch2)4s-ch2nh-*、-ch2nh-*、-(ch2)2nh-*、-(ch2)3nh-*或-(ch2)4nh-。

145、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-o-ch2-nr8-*、-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-s-ch2-nr8-*、-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-s-ch2-nr8-*或-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-ss-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-o-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-nr5c(＝o)-(c1-c5亞烷基)-s-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-s-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c5亞烷基)-s-(c1-c5亞烷基)-ss-ch2-nr8-*。

146、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-ch2nhc(＝o)ch2o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)2o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)3o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)4o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)5o-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)ch2s-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)2s-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)3s-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)4s-ch2-nh-*、-ch2nhc(＝o)(ch2)5s-ch2-nh-*、-ch2sch2o-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)2o-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)3o-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)4o-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)5o-ch2-nh-*、-ch2sch2s-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)2s-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)3s-ch2-nh-*、-ch2s(ch2)4s-ch2-nh-*或-ch2s(ch2)5s-ch2-nh-*。

147、在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5獨(dú)立地是-h、甲基或芐基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5獨(dú)立地是-h。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5是甲基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r5是芐基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r8獨(dú)立地是-h、甲基或芐基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r8獨(dú)立地是-h。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r8是甲基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r8是芐基。

148、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-x1'-(c1-c4亞烷基)-o-ch2-nr8-*、-x1'-(c1-c4亞烷基)-s-ch2-nr8-*或-x1'-(c1-c4亞烷基)-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-x1'-(c1-c4亞烷基)-o-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-x1'-(c1-c4亞烷基)-s-ch2-nr8-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-x1'-(c1-c4亞烷基)-nr8-*。

149、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-och2o-ch2-nh-*、-o(ch2)2o-ch2-nh-*、-o(ch2)3o-ch2-nh-*、-o(ch2)4o-ch2-nh-*、-sch2o-ch2-nh-*、-s(ch2)2o-ch2-nh-*、-s(ch2)3o-ch2-nh-*、-s(ch2)4o-ch2-nh-*、-s(o)ch2o-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)2o-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)3o-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)4o-ch2-nh-*、-s(o)2ch2o-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)2o-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)3o-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)4o-ch2-nh-*、-och2s-ch2-nh-*、-o(ch2)2s-ch2-nh-*、-o(ch2)3s-ch2-nh-*、-o(ch2)4s-ch2-nh-*、-sch2s-ch2-nh-*、-s(ch2)2s-ch2-nh-*、-s(ch2)3s-ch2-nh-*、-s(ch2)4s-ch2-nh-*、-s(o)ch2s-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)2s-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)3s-ch2-nh-*、-s(o)(ch2)4s-ch2-nh-*、-s(o)2ch2s-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)2s-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)3s-ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)4s-ch2-nh-*、-och2-nh-*、-o(ch2)2-nh-*、-o(ch2)3-nh-*、-o(ch2)4s-nh-*、-sch2-nh-*、-s(ch2)2-nh-*、-s(ch2)3-nh-*、-s(ch2)4-nh-*、-s(o)ch2-nh-*、-s(o)(ch2)2-nh-*、-s(o)(ch2)3-nh-*、-s(o)(ch2)4-nh-*、-s(o)2ch2-nh-*、-s(o)2(ch2)2-nh-*、-s(o)2(ch2)3-nh-*或-s(o)2(ch2)4-nh-*。

150、在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是-(c1-c6亞烷基)-x1-l2-z'-*。在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是在一些實(shí)施方案中，-l1-z'-*是

151、在本文中公開-l1-z'-*的多個(gè)實(shí)施方案中，*是共價(jià)連接至a的位點(diǎn)。

152、在一些實(shí)施方案中，a是包含2至8個(gè)氨基酸的肽。在一些實(shí)施方案中，a是包含2至4個(gè)氨基酸的肽。在一些實(shí)施方案中，所述肽中的至少一個(gè)氨基酸是l氨基酸。在一些實(shí)施方案中，所述肽中的每個(gè)氨基酸都是l氨基酸。在一些實(shí)施方案中，所述肽中的至少一個(gè)氨基酸是d氨基酸。

153、在一些實(shí)施方案中，a是-(aa1)-(aa2)a1-*，其中*是與e'的連接點(diǎn)，aa1和aa2各自獨(dú)立地是氨基酸殘基；并且a1是整數(shù)1至9。

154、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是-gly-gly-gly-*、-ala-val-*、-val-ala-*、-val-cit-*、-val-lys-*、-lys-val-*、-phe-lys-*、-lys-phe-*、-lys-ly?s-*、-ala-lys-*、-lys-ala-*、-phe-cit-*、-cit-phe-*、-leu-cit-*、-cit-leu-*-ile-cit-*、-phe-ala-*、-ala-phe-*、-phe-n9-甲苯磺?；?arg-*、-n9-甲苯磺?；?arg-phe-*、-phe-n9-硝基-arg-*、-n9-硝基-arg-phe*、-phe-phe-lys-*、-lys-phe-phe-*、-gly-phe-lys-*、lys-phe-gly-*、-leu-ala-leu-*、-ile-ala-leu-*、-leu-ala-ile-*、-val-ala-val-*、-ala-leu-ala-leu-*、-leu-ala-leu-ala-*、-β-ala-leu-ala-leu-*、-gly-phe-leu-gly-*、-gly-leu-phe-gly-*、-val-ar?g-*、-arg-val-*、-arg-arg-*、-ala-ala-*、-ala-met-*、-met-ala-*、-thr-th?r-*、-thr-met-*、-met-thr-*、-leu-ala-*、-ala-leu-*、-cit-val-*、-gln-val-*、-val-gln-*、-ser-val-*、-val-ser-*、-ser-ala-*、-ser-gly-*、-ala-ser-*、-gly-ser-*、-leu-gln-*、-gln-leu-*、-phe-arg-*、-arg-phe-*、-tyr-arg-*、-arg-tyr-*、-phe-gln-*、-gln-phe-*、-val-thr-*、-thr-val-*、-met-tyr-*和-tyr-met-*。

155、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是-val-d-lys-*、-val-d-arg-*、-l-val-cit-*、-l-val-lys-*、-l-val-arg-*、-l-val-d-cit-*、-l-phe-phe-lys-*、-l-val-d-lys-*、-l-val-d-arg-*、-l-arg-d-arg-*、-l-ala-ala-*、-l-ala-d-ala-*、-ala-d-ala-*、-val-d-cit-*、-l-ala-l-ala-*、-l-ala-l-val-*、-l-gln-l-val-*、-l-gln-l-leu-*或-l-ser-l-val-*。

156、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是：-ala-ala-*、-ala-val-*、-val-al?a-*-gln-leu-*、-leu-gln-*、-ala-ala-ala-*、-ala-ala-ala-ala-*、-gly-ala-gly-gly-*、-gly-gly-ala-gly-*、-gly-val-gly-gly-*、-gly-gly-val-gly-*、-gly-phe-gly-gly-*或-gly-gly-phe-gly-*。

157、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是：-l-ala-l-ala-*、-l-ala-d-ala-*、-l-ala-l-val-*、-l-ala-d-val-*、-l-val-l-ala-*、-l-val-d-ala-*、-l-gln-l-leu-*、-l-gln-d-leu-*、-l-leu-l-gln-*、-l-leu-d-gln-*、-l-ala-l-ala-l-ala-*、-l-ala-d-ala-l-ala-*、-l-ala-l-ala-d-ala-*、-l-ala-l-ala-l-ala-l-ala-*、-l-ala-d-ala-l-ala-l-ala-*、-l-ala-l-ala-d-ala-l-ala-*、-l-ala-l-ala-l-ala-d-ala-*、-gly-l-ala-gly-gly-*、-gly-gly-l-ala-gly-*、-gly-d-al?a-gly-gly-*、gly-gly-d-ala-gly-*、-gly-l-val-gly-gly-*、gly-gly-l-val-gl?y-*、-gly-d-val-gly-gly-*、gly-gly-d-val-gly-*、-gly-l-phe-gly-gly-*或gl?y-gly-l-phe-gly-*。

158、在一些實(shí)施方案中，-aa1-(aa2)a1-*是：-l-ala-l-ala-*、-l-ala-d-ala-l-ala-*、-l-ala-l-ala-l-ala-*或-l-ala-l-ala-l-ala-l-ala-*。

159、在本文中公開-aa1-(aa2)a1-*的多個(gè)實(shí)施方案中，*是共價(jià)連接至e'的位點(diǎn)。

160、在一些實(shí)施方案中，a被一個(gè)或多個(gè)多元醇取代。在一些實(shí)施方案中，e'被一個(gè)或多個(gè)多元醇取代。在一些實(shí)施方案中，多元醇是-(c1-c6亞烷基)-x5-y3；其中：x5是-nr12c(＝o)-或-c(＝o)nr12-；y3是-c1-c10烷基，其中y3被0-10個(gè)oh基團(tuán)取代；并且r12是-h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芐基。

161、在一些實(shí)施方案中，多元醇是其中r12是h或甲基。

162、在一些實(shí)施方案中，e'是-c(＝o)-(c1-c10亞烷基)-x6-*。在一些實(shí)施方案中，e'是

163、

164、

165、-c(＝o)ch2ch2-c(＝o)-crbbrcc-*或-c(＝o)ch2ch2-nree-c(＝o)-crbbrcc-*；其中*是共價(jià)連接至cba的位點(diǎn)。

166、在一些實(shí)施方案中，e'是-c(＝o)-y1-(c1-c10亞烷基)-x4-(c1-c10亞烷基)-x6-*；

167、y1是-(crarbo)n-或-(crarbcra'rb'o)m-；

168、x4是-nr9c(＝o)-；并且

169、x6是

170、-c(＝o)-crbbrcc-*或-nree-c(＝o)-crbbrcc-*；其中*是共價(jià)連接至cba的位點(diǎn)。

171、在一些實(shí)施方案中，e'是-c(＝o)-y1-(ch2)2-x4-(ch2)2-x6-*；

172、y1是-(ch2o)n-或-(ch2ch2o)m-；

173、x4是-nhc(＝o)-；

174、n是2；m是2至6；

175、x6是

176、-c(＝o)-crbbrcc-*或-nree-c(＝o)-crbbrcc-*；其中*是共價(jià)連接至cba的位點(diǎn)。

177、在一些實(shí)施方案中，所述cba包含與e'共價(jià)連接的-sh基團(tuán)以提供

178、-c(＝o)-crbbrcc-s-cba或-nree-c(＝o)-crbbrcc-s-cba。

179、在一些實(shí)施方案中，所述cba是抗體并且—e'—a—z'—l1—d是藥物-接頭結(jié)構(gòu)，每個(gè)抗體所綴合的藥物-接頭結(jié)構(gòu)的平均數(shù)目在2至10的范圍內(nèi)。

180、在一些實(shí)施方案中，每個(gè)抗體所綴合的藥物-接頭結(jié)構(gòu)的平均數(shù)目在2至10的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)抗體所綴合的藥物-接頭結(jié)構(gòu)的平均數(shù)目在6至8的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)抗體所綴合的藥物-接頭結(jié)構(gòu)的平均數(shù)目是8。

181、在一些實(shí)施方案中，所述cba是抗體、單鏈抗體、特異性地結(jié)合于靶細(xì)胞的抗體片段、單克隆抗體、單鏈單克隆抗體或特異性地結(jié)合于靶細(xì)胞的單克隆抗體片段、嵌合抗體、特異性地結(jié)合于靶細(xì)胞的嵌合抗體片段、結(jié)構(gòu)域抗體、特異性地結(jié)合于靶細(xì)胞的結(jié)構(gòu)域抗體片段、probody、納米抗體、hexabody、淋巴因子、激素、維生素、生長(zhǎng)因子、集落刺激因子或營(yíng)養(yǎng)物轉(zhuǎn)運(yùn)分子。

182、在一些實(shí)施方案中，所述cba結(jié)合于選自以下的靶細(xì)胞：腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞、微生物感染細(xì)胞、寄生蟲感染細(xì)胞、自身免疫細(xì)胞、活化細(xì)胞、髓樣細(xì)胞、活化t細(xì)胞、b細(xì)胞或黑素細(xì)胞；表達(dá)5t4、adam-9、alk、amhrii、asct2、axl、b7-h3、bcma、c4.4a、ca6、ca9、canag、cd123、cd138、cd142、cd166、cd184、cd19、cd20、cd205、cd22、cd248、cd25、cd3、cd30、cd33、cd352、cd37、cd38、cd40l、cd44v6、cd45、cd46、cd48、cd51、cd56、cd7、cd70、cd71、cd74、cd79b、cdh6、ceacam5、ceacam6、ckit、cldn18.2、cldn6、cll-1、c-met、cripto、csp-1、cxcr5、dlk-1、dll3、dpep3、抗粘附素(dysadherin)、efna4、egfr、egfrviii、enpp3、epcam、epha2、epha3、etbr、fgfr2、fgfr3、flt3、folr-α、fsh、gcc、gd2、gd3、globo?h、gpc-1、gpc3、gpnmb、her-2、her-3、hla-dr、hsp90、igf-1r、il-13r、il1rap、il7r、白細(xì)胞介素-4受體(il4r)、kaag-1、lamp-1、lewis?y抗原、lgals3bp、lgr5、lh/hcg、lhrh、liv-1、lrp-1、lrrc15、ly6e、mage、間皮素(msln)、met、mhc?i類鏈相關(guān)蛋白a和b(mica和micb)、mt1-mmp、mtx3、mtx5、muc1、muc16、napi2b、nectin-4、notch3、oacgd2、ox001l、p-鈣粘蛋白、pd-l1、磷脂酰絲氨酸(ps)、多形上皮粘蛋白(pem)、催乳激素受體(prlr)、psma、ptk7、rnf43、ror1、ror2、sail、slamf7、slc44a4、slitrk6、sstr2、steap-1、sting、stn、tim-1、tm4sf1、tnf-α、tra、trop-2、腫瘤相關(guān)糖蛋白72(tag-72)、粘蛋白-1的腫瘤特異性表位(ta-muc1)、cd5、tim-3、upk2或upk1b抗原中的任何一者或多者的細(xì)胞。

183、在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞結(jié)合劑是抗葉酸鹽受體抗體或其抗體片段、抗egfr抗體或其抗體片段、抗cd33抗體或其抗體片段、抗epcam抗體或其抗體片段、抗cd19抗體或其抗體片段、抗muc1抗體或其抗體片段、或抗cd37抗體或其抗體片段。

184、本發(fā)明還包括一種組合物(例如藥物組合物)，其包含本文所述的本發(fā)明的細(xì)胞毒性化合物或綴合物和載體(藥學(xué)上可接受的載體)。本發(fā)明化合物、綴合物或組合物適用于抑制哺乳動(dòng)物(例如人類)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)或治療其增殖性病癥(例如癌癥)、自身免疫病癥、破壞性骨病癥、感染性疾病、病毒性疾病、纖維化疾病、神經(jīng)退行性病癥、胰腺炎或腎臟疾病。

185、本發(fā)明化合物、綴合物或組合物適用于治療有需要的受試者的癌癥。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是淋巴瘤或白血病。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是急性髓系白血病(aml)、慢性粒細(xì)胞白血病(cml)、骨髓增生異常綜合征(mds)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)、急性b成淋巴細(xì)胞性白血病或b細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞性白血病(b-all)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、毛細(xì)胞白血病(hcl)、急性前髓樣細(xì)胞性白血病(apl)、b細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病(b-clpd)、非典型慢性淋巴細(xì)胞性白血病、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞贅瘤(bpdcn)、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin?lymphoma，nhl)、套細(xì)胞白血病(mcl)、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(sll)、霍奇金淋巴瘤(hodgkin's?lymphoma)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥和伯基特淋巴瘤(burkitt's?lymphoma)。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮癌、卵巢癌、肝癌、宮頸癌、甲狀腺癌、睪丸癌、骨髓癌、黑色素瘤和淋巴癌。在一些實(shí)施方案中，所述肺癌是非小細(xì)胞肺癌或小細(xì)胞肺癌。

186、本發(fā)明還包括本發(fā)明的細(xì)胞毒性化合物、綴合物或組合物用于制造用于抑制哺乳動(dòng)物(例如人類)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)或治療其增殖性病癥(例如癌癥)、自身免疫病癥、破壞性骨病癥、感染性疾病、病毒性疾病、纖維化疾病、神經(jīng)退行性病癥、胰腺炎或腎臟疾病的藥劑的用途。

187、本發(fā)明化合物、綴合物或組合物適用于制造用于治療有需要的受試者的癌癥的藥劑。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是淋巴瘤或白血病。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是急性髓系白血病(aml)、慢性粒細(xì)胞白血病(cml)、骨髓增生異常綜合征(mds)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)、急性b成淋巴細(xì)胞性白血病或b細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞性白血病(b-all)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、毛細(xì)胞白血病(hcl)、急性前髓樣細(xì)胞性白血病(apl)、b細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病(b-clpd)、非典型慢性淋巴細(xì)胞性白血病、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞贅瘤(bpdcn)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、套細(xì)胞白血病(mcl)、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(sll)、霍奇金淋巴瘤、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥和伯基特淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮癌、卵巢癌、肝癌、宮頸癌、甲狀腺癌、睪丸癌、骨髓癌、黑色素瘤和淋巴癌。在一些實(shí)施方案中，所述肺癌是非小細(xì)胞肺癌或小細(xì)胞肺癌。