丙型肝炎病毒的抑制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)美國法典第35條第119(e)款要求2012年7月3日提交的美國臨時申 請序列號61/667806和2013年3月15日提交的美國臨時申請序列號61/798524的權(quán)益。 通過引用將這兩個申請的全部內(nèi)容并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明公開了病毒復(fù)制的新小分子抑制劑、含有這些化合物的組合物以及包含這 些化合物給藥的治療方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 丙型肝炎病毒（HCV)是黃病毒科家族內(nèi)肝炎病毒屬的成員，它是造成全世界慢 性肝病的主要原因（8〇761~、1等人，111印&如1.2000,32,98-112)。因此，目前抗病毒研 究的一個重要焦點是針對治療人慢性HCV感染的改進(jìn)方法的開發(fā)（Ciesek、S.，von Hahn T?和 Manns、MP.，Clin. Liver Dis.，2011，15, 597-609 ;Soriano、V.等人，J.Antimicrob. Chemother.，2011，66,1573-1686 ;Brody、H.，Nature 0utlook，2011，474，S1-S7 ;Gordon、 C. P.等人，J. Med. Chem. 2005,48,1-20 ;Maradpour、D.等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5， 453-463)〇
[0005] 慢性HCV感染患者的病毒學(xué)治愈難以達(dá)到，這是因為在慢性感染患者中每日病 毒生產(chǎn)量巨大并且HCV病毒具有很高的自發(fā)突變性（Neumann等人，Science 1998, 282， 103-7 ;Fukimoto 等人，Hepatology，1996, 24,1351-4 ;Domingo 等人，Gene 1985,40,1-8 ; Martell等人，J. Virol. 1992,66, 3225-9)。由于HCV具有遺傳多樣性并且它可表達(dá)為數(shù)個 不同的基因型和多種亞型，使得HCV治療更為復(fù)雜。例如，目前HCV分為六種主要基因型 (命名為1-6)，多種亞型（命名為a、b、c等等），以及大約100個不同的病毒株（編號為1、 2、3等等）。
[0006] HCV的基因型1、2和3在世界范圍內(nèi)分布，并主要分布在美國、歐洲、澳大利亞和東 亞（日本、臺灣、泰國和中國）?；蛐?主要發(fā)現(xiàn)于中東、埃及和非洲中部，而基因型5和 6分別主要發(fā)現(xiàn)于南非和東南亞（Simmonds、P.等人，J Virol. 84:4597-4610, 2010)。
[0007] 核苷類似物利巴韋林與干擾素-a (IFN)聯(lián)用可用于治療人類的多個基因型慢性 HCV感染。但是，在患者中觀察到的不同臨床反應(yīng)以及這種治療方案的毒性限制了它的應(yīng) 用。在利巴韋林和IFN治療方案中加入HCV蛋白酶抑制劑（特拉匹韋或波普瑞韋）可大幅 度改善12周治療后的病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12)率。但是，這一治療方案目前僅批準(zhǔn)用于基因型 1的患者，并且毒性和其他副作用還不清楚。
[0008] 由于抗病毒藥物對不同基因型的活性不同，已證明使用直接作用性抗病毒藥物治 療多種基因型的HCV感染具有挑戰(zhàn)性。HCV蛋白酶抑制劑對HCV基因型2和3的體外活性 通常不如對基因型1的效果好（參見，例如Summa、V.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2012,56,4161_4167，表 1 ;Gottwein、J.等人，Gastroenterology，2011， 141,1067-1079)。因此，對于HCV不同基因型的臨床療效經(jīng)證明也有很大差異。例如，對HCV 基因型1和2極為有效的療法可能對基因型3的療效有限或是沒有臨床療效。（Moreno、 C.等人，Poster 895,61st AASLD Meeting，Boston，MA，USA，Oct. 29-Nov. 2、2010 ;Graham、 F.等人，Gastroenterology，2011，141,881-889 ;Foster，G.R.等人，EASL 45th Annual Meeting, April 14-18, 2010, Vienna, Austria)。在一些情況下，抗病毒藥物對基因型1具 有良好的臨床療效，但對基因型2和3療效較弱且差異更大。（Reiser、M.等人，Ifepatology， 2005,41，832-835)。為了克服在基因型3患者中降低的療效，可能需要使用大幅度升高的 抗病毒藥物劑量以達(dá)到病毒載量大量下降（Fraser、IP等人，Abstract#48，HEP DART 2011， Koloa, HI,December 2011)〇
[0009] 還需要受病毒耐受性影響較小的抗病毒藥物。例如，在HCV蛋白酶的155和168 位點上的耐受性突變通常會導(dǎo)致HCV蛋白酶抑制劑的抗病毒效力大幅度下降（Mani、N. Ann Forum Collab HIV Res.，2012，14，-8 ;Romano、KP等人，PNAS，2010,107,20986-20991 ;Lenz 0, Antimicrobial agents and chemotherapy,2010,54,1878-1887)〇
[0010] 鑒于當(dāng)前HCV療法的局限性，需要開發(fā)更為有效的抗HCV療法。提供可有效治療 多種HCV基因型和亞型的療法也是十分有用的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明公開了抑制丙型肝炎病毒（HCV)NS3蛋白酶的新化合物。在某些實施方案 中，公開的化合物可抑制丙型肝炎病毒的多種基因型。這些化合物可有效治療HCV感染及 相關(guān)癥狀。
[0012] 在一個實施方案中，提供了式（IV)的化合物或其立體異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體混合 物、或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0013]
【主權(quán)項】
1. 式（IV)的化合物，或其立體異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
J是C1-C4烷基或C 3-C6碳環(huán)基，其中C i-C；烷基或C 3-(：6碳環(huán)基被1-4個鹵素、-0H、芳基 或氰基可選取代；
I是通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連的(： 3-(：5亞碳環(huán)基，其 中所述C3-C5亞碳環(huán)基被C「C4燒基、C代燒基、齒素、-OH或氰基可選取代，或是_ !是
通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連的C5-C8雙環(huán)亞碳環(huán)基，或通過兩 個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連的(：3-(：6亞碳環(huán)基，其中所述C 3-C6亞碳環(huán) 基被C1-C4烷基或C ^C3鹵代烷基可選取代； L是C3-C6亞燒基、C 3-〇6亞烯基或-(CH 2) 3-環(huán)丙烯基-，被1_4個齒素、-OH或氰基可選 取代； Q是C2-C4燒基或C 3_C6碳環(huán)基，被C i_C3燒基、齒素、-OH或氰基可選取代； E是C1-C3燒基或C 2_C3烯基，被1-3個1?素可選取代； W是H、-OH、-0 (C1-C3)烷基、-0 (C1-C3)鹵代烷基、鹵素或氰基；和 浐是!1或C1-C3烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物，或藥學(xué)上可 接受的鹽，其中J是C1-C 3烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物，或藥學(xué)上可 接受的鹽，其中J是甲基或乙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物， 或藥學(xué)上可接受的鹽，其中1
I是通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連 的C3-C6M碳環(huán)基，其中所述C 3-C6亞碳環(huán)基被C「C4烷基或C「C肩代烷基可選取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物， 或藥學(xué)上可接受的鹽，其中
是通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連 的C3-C6M碳環(huán)基，其中所述C 3-(：6亞碳環(huán)基被甲基、乙基或三氟甲基可選取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物， 或藥學(xué)上可接受的鹽，其中
I是環(huán)丙烯基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物， 或藥學(xué)上可接受的鹽，其中
是通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連 的C6-C8橋接雙環(huán)亞碳環(huán)基或C 6-C8稠合雙環(huán)亞碳環(huán)基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物， 或藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是被1-4個鹵素取代的(： 3-(：6亞烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物， 或藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是被兩個鹵素取代的(： 5亞烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是(：3-(： 6亞烷基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是(：5亞烷基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合物，或藥學(xué) 上可接受的鹽，其中鹵素各自是氟。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是叔丁基或(： 5-(：6碳環(huán)基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是叔丁基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中E是被1-3個鹵素原子可選取代的C 1-C3烷基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中E是二氟甲基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是氫、-O (C1-C3)烷基、鹵素或氰基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是甲氧基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z2a是氫或甲基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體化合 物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中223是甲基。
21. 式Iva的化合物，或其立體異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽：
22. 式IVb的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
23. 式IVc的化合物，或其立體異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽：
24. 式IVd的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
25. 式IVe的化合物，或其立體異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽：
26. 式IVf的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
27. 式IVg的化合物，或其立體異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽：
28. 式IVh的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
29. 式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽：
A是-C (O) -、-S (O) 2-、6-10兀亞芳基、5-10兀亞雜芳基或4 -10兀亞雜環(huán)基，其中任意 所述亞芳基、亞雜環(huán)基或亞雜芳基被1-4個Z1基團(tuán)可選取代； M 是鍵、C1-C6亞烷基、-0-或-N (R 16)-; R1是H或F ; R3、R4和R