沙庫比曲的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種 腦啡肽酶抑制劑沙庫比曲（Sacubitril)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] LCZ696是由諾華（Novartis)公司開發(fā)的一種新型降壓藥物，該藥結(jié)合了諾華的 代文（Diovan，通用名：繳沙坦）和實驗性藥物Sacubitril (AHU-377)等兩種組份，其中纈 沙坦可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水，而Sacubitri可阻斷威脅降低血壓的2種多肽 的作用機制，因而LCZ696被稱為血管緊張素II受體與腦啡肽酶的雙重抑制劑。臨床表現(xiàn)出 的獨特作用模式、優(yōu)于標準藥物的降壓作用和減少心臟衰竭的功效，使得該藥獲得美國FDA 和歐盟EMEA的快速通道審評資格。業(yè)界普遍認為LCZ696將會帶來傳統(tǒng)心衰治療方案的革 新。由于Sacubitril (AHU-377)還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為"沙 庫比曲"。
[0003] 沙庫比曲的化學名為：4-(((2S，4R)-l-(l，l'-聯(lián)苯-4-基）-5-乙氧基-4-甲 基-5-氧代戊烷-2-基）氨基）-4-氧代丁酸（I)，其結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項】
1. 一種沙庫比曲的制備方法，
其制備步驟包括：（s)-1-(a-氨基芐基）-2-萘酚與2R-甲基-4-氧代-丁酸發(fā)生環(huán) 合反應(yīng)生成（7&1?，91?，125)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7&，8,9，10-四氫-1211-萘并[1， 2-e]吡咯環(huán)并[2，l-b] [1，3]噁嗪；所述（7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a， 8,9，10_四氫-12H-萘并[l，2-e]吡咯環(huán)并[2，l-b] [1，3]噁嗪與格氏試劑（1，P-聯(lián) 苯-4-基-甲基）氯化鎂或（1，1'-聯(lián)苯-4-基-甲基）溴化鎂發(fā)生加成反應(yīng)生成（1S， 3R，5S)-l-[[3-甲基-5-(l，P-聯(lián)苯-4-基-甲基）-2_吡咯烷酮]芐基]-2-萘酚；所述 (1S，3R，5S)-1_[[3-甲基-5-(1，1'-聯(lián)苯-4-基-甲基）-2_吡咯烷酮]芐基]-2-萘酚 經(jīng)脫芐基反應(yīng)生成（3R，5S)-3-甲基-5-(1，1'-聯(lián)苯-4-基-甲基）-2-吡咯烷酮；所述 (3R，5S)-3-甲基-5-(1，1'-聯(lián)苯-4-基-甲基）-2_吡咯烷酮在酸性催化劑作用下和在 乙醇中發(fā)生開環(huán)及酯化反應(yīng)得到（2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1'-聯(lián)苯-4-基）-戊 酸乙酯；所述（2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1'-聯(lián)苯-4-基）-戊酸乙酯與丁二酸酐 在堿促進劑作用下發(fā)生酰胺化反應(yīng)制得沙庫比曲。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述（S)-l_(a-氨基芐基）-2-萘酚與 2R-甲基-4-氧代-丁酸發(fā)生環(huán)合反應(yīng)的投料摩爾比為1 : 1-2;以及所述環(huán)合反應(yīng)的溶劑 為甲苯、1，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亞砜；以及所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為 25-100。。。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述（7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧 代-12-苯基-7a，8,9,10-四氫-12H-萘并[1，2-e]吡咯環(huán)并[2,1-b] [1，3]噁嗪與格氏試 劑（1，1' _聯(lián)苯-4-基-甲基）氯化鎂或（1，1'-聯(lián)苯-4-基-甲基）溴化鎂發(fā)生加成 反應(yīng)的投料摩爾比為1 : 1-2;以及所述加成反應(yīng)的溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃或2-甲 基四氫呋喃；以及所述加成反應(yīng)的溫度為-100-0°c。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述脫芐基反應(yīng)的反應(yīng)體系為鈀炭催化 加氫還原體系或硝酸鈰銨氧化體系；所述鈀炭催化加氫還原體系的溶劑為甲醇、乙醇、異丙 醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；以及所述硝酸鈰銨氧化體系的溶劑為乙腈/水、二 氯甲烷/水或四氫呋喃/水，其體積比為1-5 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述開環(huán)及酯化反應(yīng)的酸性催化劑為鹽 酸、硫酸、三氟醋酸、高氯酸或?qū)妆交撬?；以及所述開環(huán)及酯化反應(yīng)的溫度為〇_l〇〇°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述酰胺化反應(yīng)的堿促進劑為氫氧化 鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、吡啶或三乙胺，以及所述酰胺化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、四 氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六環(huán)；以及所述酰胺化反應(yīng)溫度為0-90°C。
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種新型降壓藥物LCZ696組分之一的沙庫比曲(Sacubitril，AHU-377，I)的制備方法，其制備步驟包括：以手性誘導(dǎo)試劑(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚(S-betti Base)與2R-甲基-4-氧代-丁酸經(jīng)環(huán)合、加成、脫芐基、開環(huán)、酯化及酰胺化等反應(yīng)步驟制得沙庫比曲(I)。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經(jīng)濟環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C231-02, C07C233-47
【公開號】CN104557600
【申請?zhí)枴緾N201510039610
【發(fā)明人】許學農(nóng)
【申請人】蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月26日