一種手性噁嗪并喹啉環(huán)的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲 基-雙氟喹諾酮衍生化合物，同時(shí)還涉及手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮 衍生物的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是威脅人類生命健康的最大疾病之一。由于目前的抗腫瘤藥物毒性較大，患 者的耐受性差，導(dǎo)致腫瘤疾病的治愈率低。因此，開發(fā)新型結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物日益迫切。雖 然發(fā)現(xiàn)新藥的途徑有多種，但對(duì)現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)修飾仍是目前新藥研發(fā)最成功和最經(jīng)濟(jì)的 策略?；诳咕Z酮的作用靶酶一拓?fù)洚悩?gòu)酶與哺乳動(dòng)物體內(nèi)相應(yīng)的拓?fù)洚悩?gòu)酶在序 列和功能的相似性，可通過氟喹諾酮的結(jié)構(gòu)修飾將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為其抗腫瘤活性。同時(shí)， 基于氟喹諾酮羧酸的結(jié)構(gòu)特征，可轉(zhuǎn)化為氟喹諾酮醛或氫化氟喹諾酮等重要的合成活性中 間體?？紤]到醛和酮縮合的a，0-不飽和酮結(jié)構(gòu)特征也是天然查爾酮類的重要結(jié)構(gòu)單元， 該類化合物具有多種藥理活性，是新藥開發(fā)的重要先導(dǎo)化合物。另外，由于手性藥物選擇性 高、毒副作用低而備受關(guān)注，目前全世界開發(fā)中的新藥有70%以上是手性化合物實(shí)體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生 物，具有抗腫瘤的作用和功效，同時(shí)提供一種手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹 諾酮衍生物的制備方法。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種手性噁嗪并喹啉環(huán)的 3,3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如通式（I)所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，其特征在于，具有如 下式（I)的結(jié)構(gòu)通式：
其中，R為乙基或環(huán)丙基或氟乙基； 札為氫原子或甲基或乙基； R2為氫原子或甲基； X為N，CH，鹵素取代的碳原子或甲氧基取代的碳原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物， 其特征在于，該化合物為左旋光性，手性碳的絕對(duì)構(gòu)型為S型，具體為以下結(jié)構(gòu)的化合物：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生 物的制備方法，其特征在于，具體制備步驟包括： (1) 以式（II)所示的氟喹諾酮羧酸為原料，經(jīng)硼氫化鈉還原脫羧制得式（III)所示的 2, 3-二氫氟喹諾酮，
其中，R為乙基或環(huán)丙基或2-氟乙基， 札為氫原子或甲基或乙基， R2為氫原子或甲基， X為N，CH，氟取代的碳原子或甲氧基取代的碳原子； (2) 將左氧氟沙星經(jīng)硼氫化鈉還原脫羧，再將還原脫羧產(chǎn)物依次經(jīng)甲酰化、氧化制成式 (IV)所示的氟喹諾酮C-6甲醛；
(3) 將式（III)所示的化合物與式（IV)所示的化合物在無水乙醇中，于堿性條件下回 流12?24小時(shí)，發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理可得式（I)所示的手性噁嗪并喹啉 環(huán)的3, -亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的 制備方法，其特征在于，所述式（III)所示的2, 3-二氫氟喹諾酮與式（IV)所示的化合物的 摩爾比為1:1. 0?1. 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的 制備方法，其特征在于，所述的堿為吡啶、三乙胺、哌啶、嗎啉、哌嘆、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鈣、碳酸鉀和碳酸鈉中的至少一種。
6. 如權(quán)利如要求1或2所述的手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生 物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的手性噁嗪并喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物 在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為治療膀胱癌、胃癌或胰腺癌藥 物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性噁嗪并喹啉環(huán)的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用，采用如下式I化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：式中，R為環(huán)丙基或乙基或氟乙基；R1為氫原子或甲基或乙基；R2為氫原子或甲基；X為氮原子或碳?xì)?CH)基或氟取代的碳原子(F-C)或甲氧基取代的碳原子(CH3O-C)。本發(fā)明的手性噁嗪并喹啉環(huán)的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，實(shí)現(xiàn)了雙氟喹諾酮骨架與α,β-不飽和酮藥效團(tuán)的疊加，從而增加了新化合物的抗腫瘤活性、降低對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，可以作為抗腫瘤活性物質(zhì)開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物。
【IPC分類】A61P35-00, C07D519-00, A61K31-5383, C07D498-06
【公開號(hào)】CN104557973
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410811507
【發(fā)明人】閆強(qiáng), 胡海廷, 吳書敏, 倪禮禮, 李濤, 馮焱飛, 高留州, 謝玉鎖, 胡國強(qiáng)
【申請(qǐng)人】河南大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月23日