化合物及其用于治療炎癥和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的用圖
【專利說明】化合物及其用于治療炎癥和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的用途
[0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本專利申請(qǐng)要求2012年3月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/608, 347的優(yōu)先 權(quán)，所述申請(qǐng)全文以引用的方式納入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 人對(duì)損傷、癌癥、微生物侵入等反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行炎性反應(yīng)以控制所述病理狀態(tài)并且以 開始修復(fù)過程。在炎癥過程中，多種免疫細(xì)胞一一包括T淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì) 胞一一被募集至感染部位并產(chǎn)生細(xì)胞因子以促進(jìn)免疫應(yīng)答。在這些細(xì)胞因子中，腫瘤壞死 因子-a (TNF-α)是介導(dǎo)所述免疫防御的一種重要促炎性蛋白。
[0004] 除急性期反應(yīng)外，TNF- α已被表明參與多種慢性疾病一一包括腫瘤發(fā)生和類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎（RA) -一的發(fā)展。TNF-α生成失調(diào)被證明參與腫瘤發(fā)生一一包括腫瘤生長(zhǎng)\細(xì) 胞增殖2和侵入3的起始一一的不同階段。對(duì)于腫瘤細(xì)胞增殖，TNF-α上調(diào)特定生長(zhǎng)因子 從而介導(dǎo)惡性生長(zhǎng)。所述細(xì)胞因子促進(jìn)有利于血管生長(zhǎng)的血管發(fā)生，以支持腫瘤迀移，并因 此在腫瘤轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵功能。例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤迀移和金屬蛋白酶的誘導(dǎo)在對(duì)TNF-α 效應(yīng)的應(yīng)答中顯著增強(qiáng)4。
[0005] TNF-α介導(dǎo)的慢性疾病發(fā)病機(jī)理的實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎患者在滑膜組織中有低級(jí)隱性炎癥。已經(jīng)知道，TNF-α在發(fā)炎關(guān)節(jié)處過量生成導(dǎo) 致對(duì)關(guān)節(jié)軟骨和周圍骨的慢破壞。
[0006] 在感染的急性期中一一例如在膿毒病的情況下，公知TNF-α不受控制的生成可造 成對(duì)宿主的有害效應(yīng)。膿毒病是非冠心病加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房中的第二常見死亡誘因，和高收入 國(guó)家中的第10大死亡誘因 5。導(dǎo)致膿毒病的感染的臨床結(jié)果主要與細(xì)菌性內(nèi)毒素（例如脂 多糖[LPS])過度刺激宿主免疫細(xì)胞一一特別是單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞一一有關(guān) 6_8。LPS過 度刺激的巨噬細(xì)胞還產(chǎn)生高水平的介導(dǎo)物，例如白細(xì)胞介素 -I (IL-I)、IL-6和TNF- α 9。這 些介導(dǎo)物牽涉在膿毒病發(fā)病機(jī)理之中，并且被發(fā)現(xiàn)是對(duì)宿主死亡起作用的因素。開發(fā)定向 抑制TNF-α生成的新型療法可有助于協(xié)助對(duì)上述這些急性病和慢性病的治療。
[0007] 在暴露于病原體和內(nèi)毒素后，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞通路--包括特異性的激酶和 轉(zhuǎn)錄因子一一被活化，以誘導(dǎo)TNF-α表達(dá)。有絲分裂原激活蛋白（MAP)激酶和核因子 kB(NF-kB)參與病原體誘導(dǎo)的TNF-α表達(dá)已被證實(shí)1(|_12。分枝桿菌、禽流感和HIV-ITat 蛋白是通過MAP激酶的TNF- α誘導(dǎo)物13_15。
[0008] 在人中有三種已知的MAP激酶亞型一一包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的激 酶-1/2 (ERK1/2)、p38MAP激酶和c-Jun N末端激酶（JNK) 16_2°。它們可通過導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子 例如NF- κ B活化的蛋白質(zhì)磷酸化級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)多種細(xì)胞外刺激。NF- κ B活化在細(xì)胞因子一一 包括IL-6和TNF- α--生成中是至關(guān)重要的1345。該過程通過如下方式發(fā)生：經(jīng)Ι_ κ B激 酶（IKK)信號(hào)體復(fù)合物在Ser32和Ser36磷酸化Ι-κ Β，然后是蛋白體降解21以及因此的 I- κ B和NF- κ B亞基解離22。然后，活化的NF- κ B從細(xì)胞質(zhì)移位至細(xì)胞核，它在細(xì)胞核中結(jié) 合至反應(yīng)性基因的啟動(dòng)子區(qū)中的κ B結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致促炎介導(dǎo)物的轉(zhuǎn)錄起始。因?yàn)镹F-κ B 的不適當(dāng)活化與很多人疾病相關(guān)23,它已被認(rèn)為是治療介入的可能靶標(biāo)。
[0009] 目前，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、銀肩病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的治療中，單克 隆TNF-α抗體在疾病進(jìn)展的控制中起著重要的作用。同樣地，在患有克羅恩病的患者中進(jìn) 行了幾個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，TNF-α抗體（英夫利 昔單抗）對(duì)所述患者具有有益的效果 24。
[0010] 此外，最近的研宄表明，炎癥應(yīng)答（包括TNF-α的生成）可能在心血管疾病（CVD) 的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。已經(jīng)表明，TNF-α可能使動(dòng)脈粥樣硬化生成和動(dòng)脈硬化斑塊失 去穩(wěn)定性從而導(dǎo)致它們破裂，導(dǎo)致CVD患者的心肌梗塞或中風(fēng)。
[0011] 在微生物感染期間，巨噬細(xì)胞被激活以產(chǎn)生細(xì)胞因子來介導(dǎo)免疫應(yīng)答。取決于侵 入的微生物及其生物學(xué)特性，宿主的免疫系統(tǒng)利用不同組的細(xì)胞因子來局部地和全身地對(duì) 抗侵入的病原體。
[0012] -個(gè)很好的例子是分枝桿菌感染，其中促炎細(xì)胞因子TNF-α在宿主生存中起著 至關(guān)重要的作用，所述TNF-a通過使炎癥擴(kuò)散以通過形成肉芽腫而將所述微生物包含在 其中 25。通過在接受TNF-α抗體治療的患者中重新出現(xiàn)肺結(jié)核，示例出TNF-α在控制分 枝桿菌生長(zhǎng)中的保護(hù)性作用 26。
[0013] 雖然促炎細(xì)胞因子的效果是保護(hù)性的，但是它們的過量生成可能對(duì)宿主會(huì)有不利 效應(yīng)。事實(shí)上，不受控制的促炎細(xì)胞因子的誘導(dǎo)可引起并發(fā)癥，如低血壓、器官衰竭和甚至 死亡 27'28。實(shí)際上，內(nèi)毒素血癥患者中的TNF-α的過量生成導(dǎo)致嚴(yán)重的有害癥狀。在慢性 疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，TNF-a的過表達(dá)已知是損傷因素，且與進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞有關(guān) 29。
[0014] 近年來，已開發(fā)了免疫療法，旨在中和TNF-a及抑制其不需要的促炎效應(yīng)。這些 包括可溶性TNF-α受體（Enbrel)和TNF-α抗體（英夫利昔單抗）。盡管它們?cè)谧柚辜?病進(jìn)展方面具有新穎性和效能，但是它們是非常昂貴的治療方案。此外，非留體類抗炎藥物 (NSAID)(包括阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛）在改善與炎性疾病有關(guān)的急性和慢性疼痛是 眾所周知的，所述炎性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。然而，它們?cè)陬愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 和相關(guān)自身免疫性疾病晚期的治療中沒有效果。同時(shí)，這些藥物與嚴(yán)重的不利效應(yīng)有關(guān)，包 括胃腸刺激、嚴(yán)重出血和骨髓抑制。因此，需要用于治療炎性疾病和免疫障礙的療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明提供了具有免疫調(diào)節(jié)活性和/或抗炎活性的化合物以及包含這些化合物 的組合物。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)所代表的化合物，及其鹽：
[0017]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有下式的基本純的化合物：
其中 札-1?5和1?1(|-1?14獨(dú)立地為11、011、直鏈或支鏈的(： 1至(：6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異 丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基）、(:2至(:6烯基、(:2至(: 6炔基、1至(:6烷氧基、 鹵素、氨基、烷基氨基、酰基、氰基、硝基、鹵代烷基、羰基、三氟甲基、酯、_0)01 3或-COOH; &和R7獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈的C:至C6烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、?；?COOH; 馬和R9獨(dú)立地是H、0H、直鏈或支鏈的C:至C6烷基、烷氧基、鹵素、氨基、烷基氨基、酰 基或-COOH; A是氧原子、碳原子、硫原子或氮原子； 所述烷基、烯基、炔基、烷基氨基和烷氧基可被取代或未被取代；并且 條件是下列中的至少一個(gè)是真的： a)札選自H、0H、直鏈或支鏈的C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、鹵素、氨基、烷 基氨基、酰基、氰基、硝基、鹵代烷基、羰基、三氟甲基、酯、_0)013或-COOH; 幻1?2、1?12和1?13中至少一個(gè)選自11、直鏈或支鏈的(： 1至(：6烷基、(：2至(：6烯基、(：2至(： 6炔基、 鹵素、氨基、烷基氨基、?；⑶杌?、硝基、鹵代烷基、羰基、三氟甲基、酯、_0)013或-COOH; c)A是碳原子、氧原子、硫原子或氮原子；和 (1)1?6和1?7中至少一個(gè)不是11。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中A是氧原子。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R6_R9中至少一個(gè)是H。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R^馬和R13中至少一個(gè)是0H。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中RJPR2都是0H。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1是OCH3。 8?權(quán)利要求1的化合物，其中R12和R13之一或兩者是0H。
9.權(quán)利要求1的化合物，具有化合物A1或A2的結(jié)構(gòu)：
10. 藥物組合物，包含基本純的權(quán)利要求1的化合物，所述化合物與可藥用載體一起配 制。
11. 藥物組合物，包含基本純的權(quán)利要求9的化合物，所述化合物與可藥用載體一起配 制。
12. 用于治療受試者以減少炎癥和/或以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的方法，其中所述方法包括向 需要這種治療的受試者給予有效量的基本純的權(quán)利要求1的化合物。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物選自化合物A1或化合物A2 :
14. 權(quán)利要求12的方法，用于減少炎癥。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中TNF-a活性被抑制。
16. 權(quán)利要求12的方法，用于治療與下述疾病相關(guān)的病癥：感染、環(huán)境毒素、自身免疫 性病癥、心血管疾病、腸炎癥、變應(yīng)性反應(yīng)、移植排斥、病理性免疫細(xì)胞增殖或活性，和/或 呼吸道炎癥。
17. 權(quán)利要求12的方法，用于治療選自如下的病癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩病、心血管 疾病、炎性腸病、感染性休克，以及移植排斥。
18. 權(quán)利要求12的方法，其中受試者是人。
【專利摘要】本發(fā)明提供化合物及其藥物組合物。所述化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性和/或抗炎活性。
【IPC分類】A61P37-00, A61K31-05, C07C43-215, A61P29-00, A61K31-09, A61P9-00, A61P11-06, A61P37-08, A61K31-215, A61P19-02, C07C39-21
【公開號(hào)】CN104583165
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380024575
【發(fā)明人】A·S·Y·劉, L·H·C·楊, S·C·C·戚
【申請(qǐng)人】寶佳生物科技有限公司, 港大科橋有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年3月8日
【公告號(hào)】CA2866638A1, EP2822922A2, EP2822922A4, US20130237599, WO2013132346A2, WO2013132346A3