一種帶酰胺側(cè)鏈的苯并呋喃制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是有關(guān)于一種苯并呋喃的制備工藝，更具體地說(shuō)是一種帶酰胺側(cè)鏈的苯并 呋喃制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并呋喃是重要的醫(yī)藥化工中間體，是許多天然產(chǎn)物及藥物的結(jié)構(gòu)主體骨架，也 是多種醫(yī)藥以及許多目前正在開發(fā)新藥的核心結(jié)構(gòu)。于公開的文獻(xiàn)中，苯并呋喃的合成 方法可以簡(jiǎn)單地分為四種：（1)用苯酚和2-鹵代酮反應(yīng)生成苯氧基烷酮，酸催化直接脫水 而得到苯并呋喃產(chǎn)物（BullSoc.Chem.Jpn，1971，44, 749) ; (2)先制備2-(2' -羥基苯基） 酮，在酸性條件下脫水得到苯并呋喃（TetrahedronLett, 1980, 21，4391) ; (3)用水楊醛或 2-羥基苯烷基酮和取代溴乙酸酯反應(yīng)形成酚醚，在堿性催化下脫羧得到苯并呋喃（J. Org. Chem. 1996,61,6498) ; (4)各種鈀催化的取代苯炔化合物關(guān)環(huán)得到苯并呋喃（J.Am.Chem. Soc.，2005, 127, 15022)。
[0003] 于上述制備方法中，方法（1)主要用于制備2, 3-二取代的苯并呋喃，主要缺點(diǎn)是 脫水反應(yīng)往往產(chǎn)生兩種關(guān)環(huán)產(chǎn)物，分離困難，產(chǎn)率低，而且2-鹵代酮原料不易得到。方法 (2)的主要缺點(diǎn)是2-(2'_羥基苯基）酮（即芐酮）很難制備，加上酸催化脫水關(guān)環(huán)產(chǎn)率很 低。方法（3)先形成酚醚，然后堿催化脫羧、關(guān)環(huán)分成三步反應(yīng)，且在方法（3)用到的原料 (取代的水楊醛或2-羥基苯烷基酮和2-鹵代羧酸酯）都是商業(yè)大量生產(chǎn)的化工原料，即能 制備2-取代，3-取代，又能制備2, 3-二取代的苯并呋喃。但此方法的缺點(diǎn)是需要分成三 步反應(yīng)，操作成本高。方法（4)的缺點(diǎn)要用到貴重的鈀催化劑，且需要原料鄰溴代或碘代苯 酚，成本高。
[0004] 2-烷基苯并呋喃是藥物研宄和開發(fā)的一個(gè)備受歡迎的結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的合成方法存 在用到一些貴重催化劑，但是其缺點(diǎn)在于產(chǎn)率低，成本高，合成工藝很難放大生產(chǎn)。盡管 上述方法（3)相比于其他方法具有一些明顯的優(yōu)點(diǎn)，但于公開的文獻(xiàn)中很少利用方法（3) 來(lái)制備2-烷基取代的苯并呋喃。另外有揭露方法（3)來(lái)制備2-羧酸酯取代的苯并呋喃 (Tetrahedron2000, 56, 8769)〇
[0005]Kwiecien揭露采用5-硝基-2-羥基苯甲醛和2-溴代丁酸甲酯，2-溴代戊酸甲 酯，2-溴代己酸甲酯反應(yīng)生成酚醚，然后在氫氧化鈉（NaOH)作用下水解成羧酸，最后在 醋酸酐/醋酸鈉/醋酸作用下關(guān)環(huán)、脫羧共三步反應(yīng)得到相應(yīng)的2-烷基苯并呋喃（Pol J.Chem. , 2004, 10, 1865) 〇
[0006] 于中國(guó)專利公開第CN102653529A號(hào)專利披露以鄰羥基物，2-鹵素取代物、溶劑 和堿進(jìn)行合成反應(yīng)，并將所得到的反應(yīng)物進(jìn)行酸化脫羧之后得到苯并呋喃，但事實(shí)上，依據(jù) 此專利所披露的內(nèi)容所進(jìn)行的反應(yīng)，苯并呋喃的收率接近于〇,表示根據(jù)中國(guó)專利公開第 CN102653529A號(hào)專利所披露的方法缺乏工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
[0007] 另外，于美國(guó)專利公開第US20050137395號(hào)專利描述了采用3-羥基苯甲醚為起始 原料在三氟醋酸銀的催化下進(jìn)行碘取代，然后在-78°C，Cul和Pd(PPh3)2Cl2的催化作用下 和丙炔偶合關(guān)環(huán)，得到相應(yīng)的2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃。此方法是目前被用來(lái)制備2-甲 基-6-甲氧基苯并呋喃的主要生產(chǎn)方法，但其缺點(diǎn)在于產(chǎn)率低，成本高，工藝可控性差。
[0008] 另外，在制備2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃，于美國(guó)專利公開第 US2005137395A1號(hào)專利及世界專利公開第W003106462A1號(hào)專利等報(bào)導(dǎo)是直接用草酰氯 與酰氯基結(jié)合，但是酰氯在水中容易反應(yīng)形成羧酸，造成回收率很低，而且粗品的純度也不 高。在一系列的制備反應(yīng)中，于制備6-甲氧基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的過(guò)程中， 于美國(guó)專利公開第US2005137395A1號(hào)專利及世界專利公開第W003106462A1號(hào)專利等報(bào)道 采用的一甲胺是氣體，溶解于四氫呋喃之后所形成的溶液狀態(tài)極不穩(wěn)定，這導(dǎo)致增加工藝 難度和帶來(lái)危險(xiǎn)性隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]基于上述需求，本發(fā)明的主要目的提供一種利用易于取得的原料來(lái)制備出高純度 的苯并呋喃的工藝方法。
[0010] 本發(fā)明的目的在于，于制備2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃，以2-溴丙酸乙酯取代目 前文獻(xiàn)所公開的2-碘-5-甲氧基苯酚，以提高產(chǎn)物的回收率。
[0011] 本發(fā)明的另一目的在于，采用容易取得的原料一甲胺鹽酸鹽和氫氧化鈉，以取代 四氫呋喃一甲胺溶液來(lái)進(jìn)行反應(yīng)，使得反應(yīng)過(guò)程容易控制，降低制備反應(yīng)的危險(xiǎn)程度。
[0012] 本發(fā)明的再一目的在于，在制備苯并呋喃的工藝中，解決了文獻(xiàn)中直接用草酰氯 上酰氯基導(dǎo)致回收率低，本發(fā)明將草酰氯加入低溫的反應(yīng)物之后再與2-甲基-6-甲氧基苯 并呋喃反應(yīng)，不僅可以反應(yīng)完全，也避免草酰氯在水中會(huì)產(chǎn)生羧酸，而無(wú)法反應(yīng)的問(wèn)題。
[0013] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用一種帶酰胺側(cè)鏈的苯并呋喃制備工藝，其特征在于，步 驟包括：步驟（1):提供鄰羥基物與2-鹵素取代物、溶劑及堿于溫度60°C-90°c進(jìn)行合成 反應(yīng)以得到第一反應(yīng)中間物，對(duì)第一反應(yīng)中間物進(jìn)行稀釋，然后利用第一萃取液對(duì)稀釋后 的第一反應(yīng)中間物進(jìn)行次萃取以得到第一產(chǎn)物，其中第一產(chǎn)物為2-(2_醛基-5-甲氧苯氧 基）-丙酸乙酯。步驟（2):將第一產(chǎn)物、二氧六環(huán)與鈉鹽于溫度50°C進(jìn)行合成反應(yīng)以得到 第二反應(yīng)中間物，對(duì)第二反應(yīng)中間物進(jìn)行稀釋，然后利用第二萃取液對(duì)第二反應(yīng)中間物進(jìn) 行萃取以得到第二產(chǎn)物，其中第二產(chǎn)物為2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃。步驟（3):將二氯 甲烷及氯化鋁混合并置于冰浴中進(jìn)行合成反應(yīng)，并加入草酰氯及第二產(chǎn)物進(jìn)行混合，于移 除冰浴之后，在溫度25°C-30°C進(jìn)行合成反應(yīng)，并且利用蒸餾移除二氯甲烷，將水加入并在 溫度為40°C-50°C進(jìn)行合成反應(yīng)以得到第三反應(yīng)中間物，再以第三萃取液對(duì)第三中間物進(jìn) 行萃取以得到第三產(chǎn)物，其中第三產(chǎn)物為2-甲基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃。步驟（4): 將第三產(chǎn)物、二氯甲烷、二氯亞砜及二甲基甲酰胺混合，并在溫度為40°C-45°C進(jìn)行回流程 序以得到第四反應(yīng)中間物，將甲苯加入第四反應(yīng)中間物，然后再去除第四反應(yīng)中間物的鹽 酸以得到第四產(chǎn)物，其中第四產(chǎn)物為2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃。步驟（5): 將第四產(chǎn)物、四氫呋喃、一甲胺鹽酸鹽和堿混和并進(jìn)行合成反應(yīng)以形成第五反應(yīng)中間物，加 入水對(duì)第五反應(yīng)中間物稀釋，并利用第四萃取液對(duì)第五反應(yīng)中間物進(jìn)行萃取以得到第五產(chǎn) 物，其中第五產(chǎn)物為6-甲氧基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。步驟（6):將第五產(chǎn)物、 二氯甲烷混和并置于冰浴、加入三溴化硼進(jìn)行合成反應(yīng)以形成第六反應(yīng)中間物，利用水述 第六反應(yīng)中間物稀釋，并藉由第五萃取液對(duì)稀釋后的第六反應(yīng)中間物進(jìn)行萃取以得到第六 產(chǎn)物，其中第六產(chǎn)物為帶酰胺側(cè)鏈的苯并呋喃，即為6-羥基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲 酰胺。
【具體實(shí)施方式】
[0014]實(shí)施例1:制備2-(2-醛基-5-甲氧苯氧基）-丙酸乙酯
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種帶酰胺側(cè)鏈的苯并呋喃制備工藝，其特征在于，包括以下步驟： (1) 提供鄰羥基物與2-鹵素取代物、溶劑及堿于溫度60°C -90°C進(jìn)行合成反應(yīng)以得到 第一反應(yīng)中間物，對(duì)所述第一反應(yīng)中間物進(jìn)行稀釋，然后利用第一萃取液對(duì)稀釋后的所述 第一反應(yīng)中間物進(jìn)行次萃取以得到第一產(chǎn)物； (2) 將所述第一產(chǎn)物、二氧六環(huán)與鈉鹽于溫度50°C進(jìn)行合成反應(yīng)以得到第二反應(yīng)中間 物，對(duì)所述第二反應(yīng)中間物進(jìn)行稀釋，然後利用第二萃取液對(duì)所述第二反應(yīng)中間物進(jìn)行萃 取以得到第二產(chǎn)物； (3) 將二氯甲烷及氯化鋁混合并置于冰浴中進(jìn)行合成反應(yīng)，并加入草酰氯及所述第二 產(chǎn)物進(jìn)行混合，于移除冰浴之后，在溫度25°C -30°C進(jìn)行合成反應(yīng)，并且利用蒸餾移除所述 二氯甲烷，將水加入并在溫度為40°C -50°C進(jìn)行合成反應(yīng)以得到第三反應(yīng)中間物，再以第 二萃取液對(duì)所述第二反應(yīng)中間物進(jìn)行萃取以得到第二廣物； (4) 將所述第三產(chǎn)物、二氯甲烷、二氯亞砜及二甲基甲酰胺混合并在溫度為40°C -45°C 進(jìn)行回流程序以得到第四反應(yīng)中間物，將甲苯加入所述第四反應(yīng)中間物，然后再去除所述 第四反應(yīng)中間物的鹽酸以得到第四產(chǎn)物； (5) 將所述第四產(chǎn)物、四氫呋喃、一甲胺鹽酸鹽和堿混合并進(jìn)行合成反應(yīng)以形成第五反 應(yīng)中間物，加入水對(duì)所述第五反應(yīng)中間物稀釋，并利用第四萃取液對(duì)所述第五反應(yīng)中間物 進(jìn)行萃取以得到第五產(chǎn)物；以及 (6) 將所述第五產(chǎn)物、二氯甲烷混和并置于冰浴、加入三溴化硼進(jìn)行合成反應(yīng)以形成第 六反應(yīng)中間物，利用水對(duì)所述第六反應(yīng)中間物稀釋，并藉由第五萃取液對(duì)稀釋后的所述第 六反應(yīng)中間物進(jìn)行萃取以得到第六產(chǎn)物。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述鄰羥基物為2-羥基-4-甲氧基苯 甲醛。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述2-鹵素取代物為2-溴丙酸乙酯。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述溶劑為二甲基甲酰胺。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，于步驟（2)中所述堿為碳酸鉀及步驟 (5)中所述堿為氫氧化鈉。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述第一萃取液、所述第二萃取液及所 述第四萃取液為乙酸乙酯溶液及所述第三萃取液及所述第五萃取液為二氯甲烷。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述第一產(chǎn)物為2-(2-醛基-5-甲氧 苯氧基）_丙酸乙酯、所述第二產(chǎn)物為2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃、所述第三產(chǎn)物為2-甲 基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃、所述第四產(chǎn)物為2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并 呋喃、所述第五產(chǎn)物為6-甲氧基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺及第六產(chǎn)物為6-羥 基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述步驟⑵還包括利用無(wú)機(jī)酸對(duì)所述 第二反應(yīng)中間物調(diào)整所述第二反應(yīng)中間物的酸堿值，其中所述酸堿值為3。
9. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述步驟（1)_(5)還包括以下步驟： 飽和食鹽水洗滌步驟、無(wú)水硫酸鈉干燥步驟及蒸餾步驟。
10. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述步驟（6)還包括以下步驟： 飽和小蘇打溶液洗滌步驟、飽和食鹽水洗滌步驟、無(wú)水硫酸鈉干燥步驟及蒸餾步驟。
【專利摘要】一種帶酰胺側(cè)鏈的苯并呋喃制備工藝，包括:鄰羥基物、2-鹵素取代物、溶劑及堿反應(yīng)，得到2-(2-醛基-5-甲氧苯氧基)-丙酸乙酯；將第一產(chǎn)物、二氧六環(huán)與鈉鹽反應(yīng)，得到2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃；將二氯甲烷、氯化鋁、草酰氯及第二產(chǎn)物混合得到2-甲基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃；將第三產(chǎn)物、二氯甲烷、二氯亞砜及二甲基甲酰胺進(jìn)行回流得到2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃；將第四產(chǎn)物、四氫呋喃、一甲胺鹽酸鹽和堿反應(yīng)，得到6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；將第五產(chǎn)物、二氯甲烷和三溴化硼反應(yīng)，得到帶酰胺側(cè)鏈的苯并呋喃。其收率達(dá)97%。
【IPC分類】C07D307-84
【公開號(hào)】CN104628686
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510042089
【發(fā)明人】鐘天桂, 申偉成, 陳均鴻
【申請(qǐng)人】南通恒盛精細(xì)化工有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2015年1月27日