一種沃替西汀有機(jī)酸鹽晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是涉及沃替西汀的對(duì)羥基苯甲酸鹽、制備方 法及其用于制造治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物成鹽是目前修正藥物分子物化屬性的主要方法，可改善藥物某些不理想的物 理化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)，如改變藥物的溶解度或溶出度、降低吸濕性、提高穩(wěn)定性、改變?nèi)埸c(diǎn)、 改善研磨性和可壓性、便于制備純化、提高滲透性等。藥物的每一種鹽型都具有獨(dú)特的性 質(zhì)，鹽型的最終確定其實(shí)就是在物理化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)之間尋找平衡。一種鹽型可能 存在多晶型。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)性能，分子間和分子內(nèi)的 相互作用等內(nèi)在因素的控制，還受到藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、 制劑工藝路線和制粒方法以及儲(chǔ)存條件、包裝材料等諸多方面的影響。不同晶型具有不同 的熔點(diǎn)、溶解度、溶出度、化學(xué)穩(wěn)定性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能和加工性能有時(shí)直 接影響到藥物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制藥物研發(fā)過程中的重要研究內(nèi)容。
[0003] 沃替西?。╒ortioxetine)是由靈北制藥（Lundbeck)和武田制藥（Takeda)合作 研發(fā)的抗抑郁藥，該藥可抑制5-羥色胺再攝取，具有5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT1B受體部分 激動(dòng)劑及5-HT3、5-HTlD及5-HT7受體拮抗劑的作用。室溫下，沃替西汀在PH為5. 5和7. 4 溶液中的溶解度分別只有1. 3mg/mL和50iig/mL，因而受極低的生物利用度所困擾。為增加 其溶解性能，通常使用藥用化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)抗抑郁藥物例如沃替西汀而言 也是如此，這使得制備此類藥物的藥學(xué)上可接受的鹽尤為重要。
[0004] 對(duì)此，前人在這方面也做了一定工作，在專利CN101472906B中報(bào)道了沃替西 汀的氫溴酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸氫鹽、馬來酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、磷 酸二氫鹽、硝酸鹽等12種鹽型及相應(yīng)的結(jié)晶形式；特別是氫溴酸鹽的制備及其應(yīng)用， 在TO2014044721A1和CN101472906B報(bào)道了氫溴酸鹽的5種晶型--a晶型、@晶 型、Y晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯溶劑化合物及其制備方法，其中0晶型作為專利 CN101472906B保護(hù)的藥用晶型。這種鹽的形式在溶解度、穩(wěn)定性和藥效方面均有不同程度 的提高。2013年9月，美國FDA批準(zhǔn)其氫溴酸鹽用于治療重度抑郁癥成人患者。
[0005] 優(yōu)選在蒸餾水中形成具有接近血液的PH(7. 4)的溶液的鹽，因?yàn)樗麄円子谏锵?容，且易于緩沖至所需PH范圍而不會(huì)改變其溶解度。由于氫溴酸鹽飽和水溶液的PH低至 1. 6,所以對(duì)在蒸餾水中的PH接近7. 4 (血液的PH)的鹽存在需求。
[0006] 氫溴酸鹽因在其生產(chǎn)過程中使用的氫溴酸而存在缺點(diǎn)，即氫溴酸強(qiáng)腐蝕性和毒性 而難以在工業(yè)上處理。此外，由于氫溴酸的強(qiáng)還原性，對(duì)空氣和光敏感，使其要求特定的運(yùn) 輸、儲(chǔ)存和使用步驟。為了避免這些問題，將對(duì)羥基苯甲酸作為另一種選擇。對(duì)羥基苯甲酸 (PHBA)及其酯類廣泛用于食品、藥品的防腐、殺菌方面，是一種安全、低毒、有效的防腐輔 料。另外，PHBA也是活性藥物的一種重要的目標(biāo)超分子合成子，包括其水合物、共晶和有機(jī) 鹽，其作用是優(yōu)化固體藥物的理化性質(zhì)，包括溶解度、溶解速率、穩(wěn)定性和機(jī)械性能等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種溶解度、吸濕性、穩(wěn)定性以及劑 型的加工性能等物化特性極佳的新鹽型--沃替西汀對(duì)羥基苯甲酸鹽及其制備方法，并對(duì) 其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)進(jìn)行研究。此外，對(duì)羥基苯甲酸的毒性和腐蝕性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于氫溴酸，使得沃替西 汀對(duì)羥基苯甲酸鹽在工業(yè)和醫(yī)藥上很有用。
[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種沃替西汀的新鹽型。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了沃替西汀對(duì)羥基苯甲酸鹽的二種新晶型，及其制備 方法。
[0010] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含沃替西汀對(duì)羥基苯甲酸鹽新晶型的藥物組合 物。
[0011] 本發(fā)明還公開了沃替西汀對(duì)羥基苯甲酸鹽新晶型在制造治療抑郁癥藥物中的應(yīng) 用。
[0012] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0013] 本發(fā)明公開了 一種沃替西汀對(duì)羥基苯甲酸鹽水合物晶型，所述的結(jié)構(gòu)式為 C18H22N2S ? C7H603 ? nH20, n = 0. 5~1，所述的晶型屬于單斜晶系，P2VC空間群，晶胞參數(shù) 為：a=16.93~16.95.A.，b=6.92~6.94A，c=21.51~21.53A.，= 95. 3 ~95. 4。，晶胞體積 V=2508~2524A3,晶胞內(nèi)分子數(shù)Z = 4。
[0014] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的n優(yōu)選為1。
[0015] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的晶型具有如圖5所示的用CuKa射線作為特征 X射線進(jìn)行衍射分析的衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示為：8. 25,10. 50,13. 38,13. 96， 15. 18,16. 78,17. 10,18. 04, 20. 30 等。
[0016] 作為進(jìn)一步地改進(jìn),本發(fā)明的熱失重分析圖包含2. 0~4. 0%的質(zhì)量損失，圖1為 n = 1時(shí)的熱失重分析。
[0017]本發(fā)明還公開了一種沃替西汀對(duì)羥基苯甲酸鹽水合物晶型的制備方法，通過將沃 替西汀溶于有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，加入等計(jì)量比的對(duì)羥基苯甲酸得到，具體步驟如 下：
[0018] 將沃替西汀加入到有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，加熱回流溶解，加入等計(jì)量比的 對(duì)羥基苯甲酸，反應(yīng)中沃替西汀的重量g與溶劑的體積ml的比為1:5~40,所述回流溶解 溫度為30~80°C，攪拌溶解，0~30°C靜置或攪拌析晶，1~72小時(shí)后有白色塊狀晶體析 出，抽濾，在40~50°C的溫度下真空干燥，得沃替西汀對(duì)羥基苯甲酸鹽水合物。
[0019] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙 酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氫呋喃的一種或者它們的混合溶劑。
[0020] 本發(fā)明公開了 一種沃替西汀對(duì)羥基苯甲酸鹽無水晶型，所述的結(jié)構(gòu)式 為C18H22N2S*C 7H603，由1個(gè)沃替西汀分子和1個(gè)對(duì)羥基苯甲酸分子組成沃替西汀 對(duì)羥基苯甲酸鹽無水晶型的基本結(jié)構(gòu)單元，屬于單斜晶系，P2VC空間群，晶胞參數(shù) 為：a=8.6363(3)A，b= 20.6504(8)A, c= 12.9243(6)A, P = 93.435(1)。，晶胞體積 V= 2300.82(16)A\ 晶胞內(nèi)分子數(shù)Z= 4。
[0021] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的晶型具有如圖10所示的用CuKa射線作為特征 X射線進(jìn)行衍射分析的衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示為：8. 08,8. 58,10.