一種莫達非尼多晶體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化學合成領域，具體是一種莫達非尼多晶體的合成方法。
【背景技術】
[0002]莫達非尼，英文名modafinil，是一種非苯丙胺類的新型中樞神經(jīng)興奮藥物。莫達非尼主要用于治療發(fā)作性嗜睡癥和原發(fā)性嗜睡癥，也常被用于軍事作業(yè)中以保持清醒狀態(tài)。莫達非尼具有類似于擬交感神經(jīng)類藥物的促醒作用，但是其在體內(nèi)并不和睡眠清醒調(diào)節(jié)受體相結(jié)合，也不會抑制單胺氧化酶或者磷酸二酯酶的活性。莫達非尼不會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜激動和欣快感，不影響正常睡眠，長期用藥也不會造成藥物依賴傾向。該藥相比于當前臨床應用較廣的興奮藥物來看其副作用較少。
[0003]目前莫達非尼的合成過程中，多采用強腐蝕性酸溴化氫等制備中間體二苯甲基硫代乙酸，再與過氧化氫體系進行氧化反應得到莫達非尼。還有些合成方法中，通過中間體二苯甲基硫代乙酸在堿性條件下，與有劇毒的硫酸二甲酯反應，生成二苯甲基亞硫?；宜峒柞?，最后與氨氣反應，生成莫達非尼?？紤]到溴化氫等的強腐蝕性酸，反應條件劇烈，對設備要求高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；而中間體二苯甲基硫代乙酸與過氧化氫體系的氧化反應也難以控制，且反應時間長，產(chǎn)物容易進一步氧化成副產(chǎn)物砜，影響反應收率，尤其是該副產(chǎn)物砜很難分離。因此，需要尋求一種溫和的、無毒的、收率高的莫達非尼的合成路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種莫達非尼多晶體的合成方法，反應條件溫和，對設備的要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；利用過氧乙酸體系，低溫條件下，控制過氧乙酸濃度，定量反應，反應快，副產(chǎn)物少，且收率高。
[0005]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案:
一種莫達非尼多晶體的合成方法，以二苯甲醇為原料，經(jīng)脫水、酰氯化、酰胺化、氧化四步反應制得莫達非尼多晶體，具體的工藝流程為:
1)二苯甲基硫代乙酸的制備:依次投入0.25?0.29mol溴鹽或碘鹽作為催化劑，400ml冰醋酸，在室溫下一邊攪拌一邊加入0.27mol 二苯甲醇，全溶后，滴加0.27mol巰基乙酸，滴畢，用油浴緩慢加熱至內(nèi)溫為50°C，進行脫水反應2h，用TLC檢測反應完畢，停止反應；脫水反應結(jié)束，將水浴降溫至20?30°C，攪拌狀態(tài)下，加入500ml蒸餾水，析晶、過濾，用蒸餾水洗滌濾餅至濾液中性，置70°C真空干燥烘箱中干燥至水分不高于0.3%，制得二苯甲基硫代乙酸；
2)二苯甲基硫代乙酰胺的制備:投入0.23?0.27mol 二苯甲基硫代乙酸，445ml甲苯，開啟攪拌，外用油浴加熱至內(nèi)溫55°C，固體全溶后，緩慢滴加0.35mol 二氯亞砜，滴加過程中保持內(nèi)溫在60?70°C，滴畢，升溫至內(nèi)溫為70-80°C，進行酰氯化反應Ih得到二苯甲基硫代乙酰氯，冷卻至室溫，過濾，濾餅用少許甲苯洗滌一次，合并于濾液中備用；往合并的濾液中加入質(zhì)量濃度為10%的氨水0.35moI，控制內(nèi)溫于10 °C以下，滴畢，攪拌30min，結(jié)晶、過濾，濾餅用水洗至中性，在60?70°C溫度下經(jīng)減壓干燥4h，待干燥至水分不高于0.5%，制得二苯甲基硫代乙酰胺；
3)莫達非尼粗品制備:投入300ml冰醋酸，攪拌狀態(tài)下，加入0.19mol 二苯甲基硫代乙酰胺，室溫下全溶后，加入60ml 二氯甲烷，降溫至-5?0°C，保持溫度在-20?5°C以內(nèi)緩慢滴加質(zhì)量濃度為10?35%的過氧乙酸0.25mol，滴畢，進行氧化反應30min，用TLC檢測反應完畢，停止反應；氧化反應結(jié)束后，滴加900ml蒸飽水，攪拌結(jié)晶20min，過濾，濾餅用蒸餾水洗至中性，再用50ml冰甲醇洗滌；在40°C溫度下常壓干燥3h，制得莫達非尼粗品；
4)莫達非尼多晶體制備:投入45g莫達非尼粗品和900ml有機溶劑，加熱回流20?30min，全溶后，趁熱過濾，得澄清濾液，攪拌狀態(tài)下將濾液緩慢降溫3h，并降溫至-10?-5°C過濾，濾晶用少量冰甲醇洗滌，在40°C溫度下常壓干燥，得到莫達非尼多晶體。
[0006]作為本發(fā)明進一步的方案:所述步驟I)中，溴鹽為溴化鈉、溴化鉀和溴化鋰中的一種或多種的混合物；碘鹽為碘化鈉、碘化鉀和碘化鋰中的一種或多種的混合物。
[0007]作為本發(fā)明進一步的方案:所述步驟I)中，催化劑為溴化鈉。
[0008]作為本發(fā)明進一步的方案:所述步驟3)中，二氯甲烷由氯仿完全取代或部分取代。
[0009]作為本發(fā)明進一步的方案:所述步驟3)中，過氧乙酸的質(zhì)量濃度為20%。
[0010]作為本發(fā)明進一步的方案:所述步驟3)中，氧化反應溫度為O?5°C。
[0011]作為本發(fā)明進一步的方案:所述步驟4)中，有機溶劑為甲醇、丙酮和乙酸乙酯中的一種。
[0012]作為本發(fā)明進一步的方案:所述步驟4)中，有機溶劑為甲醇。
[0013]作為本發(fā)明進一步的方案:所述TLC檢測反應采用的展開劑是氯仿和丙酮，其中氯仿:丙酮的質(zhì)量比為3:2。
[0014]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果是:
1、本發(fā)明避開使用劇毒品硫酸二甲酯。
[0015]2、本發(fā)明采用溴化鈉和碘化鈉為脫水反應催化劑，制備二苯甲基硫代乙酸(III)的反應條件溫和，對設備的要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016]3、本發(fā)明的氧化反應中，在傳統(tǒng)的冰醋酸溶劑中，加入一定量的二氯甲烷、氯仿等混合溶劑，既可以保證低溫反應而不至于體系固化，也可以將雜質(zhì)溶解在二氯甲烷中，使雜質(zhì)不隨莫達非尼同時結(jié)晶，更能保證莫達非尼多晶體的純度。
[0017]4、本發(fā)明利用過氧乙酸體系，低溫條件下，控制過氧乙酸濃度，定量反應，反應快，副產(chǎn)物少，且收率高。
【附圖說明】
[0018]圖1是一種莫達非尼多晶體的合成方法的反應式；
圖2是一種莫達非尼多晶體的合成方法的工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0019]下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0020]實施例1
請參閱圖1-圖2，本發(fā)明實施例中，一種莫達非尼多晶體的合成方法，以二苯甲醇(I )為原料，經(jīng)脫水、酰氯化、酰胺化、氧化四步反應制得莫達非尼多晶體，具體的工藝流程為:
1)二苯甲基硫代乙酸(III)的制備:依次投入溴化鈉(30g，0.29mol)作為催化劑，400ml冰醋酸，在室溫下一邊攪拌一邊加入二苯甲醇(I ) (50g，0.27mol)，全溶后，滴加巰基乙酸(II )(25g，0.27mol )，滴畢，用油浴緩慢加熱至內(nèi)溫為50°C，進行脫水反應2h，用TLC(展開劑，氯仿:丙酮的質(zhì)量比=3:2)檢測反應完畢，停止反應；脫水反應結(jié)束，將水浴降溫至20?30°C，攪拌狀態(tài)下，加入500ml蒸餾水，析晶、過濾，用蒸餾水洗滌濾餅至濾液中性，置70°C真空干燥烘箱中干燥至水分不高于0.3%，制得二苯甲基硫代乙酸(III) (63.7g，0.246mol)，二苯甲基硫代乙酸(III)的收率為91%，熔點為121?122。。；
2)二苯甲基硫代乙酰胺(V)的制備:投入二苯甲基硫代乙酸(III) (60g，0.23mol)，445ml甲苯，開啟攪拌，外用油浴加熱至內(nèi)溫55°C，固體全溶后，緩慢滴加二氯亞砜(41.6g，0.35mol)，滴加過程中保持內(nèi)溫在60?70 °C，滴畢，升溫至內(nèi)溫為70-80 °C，進行酰氯化反應Ih得到二苯甲基硫代乙酰氯(IV)，冷卻至室溫，過濾，濾餅用少許甲苯洗滌一次，合并于濾液中備用；往合并的濾液中加入質(zhì)量濃度為10%的氨水(284g，0.35mol)，控制內(nèi)溫于10°C以下，滴畢，攪拌30min，結(jié)晶、過濾，濾餅用水洗至中性，在60?70°C溫度下經(jīng)減壓干燥4h，待干燥至水分不高于0.5%，制得二苯甲基硫代乙酰胺(V )53g，二苯甲基硫代乙酰胺(V )的收率為89%，熔點為108?110°C ；
3)莫達非尼粗品制備:投入300ml冰醋酸，攪拌狀態(tài)下，加入二苯甲基硫代乙酰胺(V ) (50g，0.19mol)，室溫下全溶后，加入60ml 二氯甲烷，降溫至-5?0°C，保持溫度在O?50C以內(nèi)緩慢滴加質(zhì)量濃度為20%的過氧乙酸(92g，0.25mol )，滴畢，進行氧化反應30min，用TLC (展開劑，氯仿:丙酮的質(zhì)量比=3:2)檢測反應完畢，停止反應；氧化反應結(jié)束后，滴加900ml蒸餾水，攪拌結(jié)晶20min，過濾，濾餅用蒸餾水洗至中性，再用50ml冰甲醇洗滌；在40°C溫度下常壓干燥3h，制得莫達非尼粗品48g，莫達非尼粗品的收率為92%，熔點為156?158 0C ；
4)莫達非尼多晶體(VI)制備:投入莫達非尼粗品45g和甲醇900ml，加熱回流20?30min，全溶后，趁熱過濾，得澄清濾液，攪拌狀態(tài)下將濾液緩慢降溫3h，并降溫至-10?-5°C過濾，濾晶用少量冰甲醇洗滌，在40°C溫度下常壓干燥，得到莫達非尼多晶體(VI) ο
[0021]實施例2
本發(fā)明實施例中，一種莫達非尼多晶體的合成方法，以二苯甲醇(I )為原料，經(jīng)脫水、酰氯化、酰胺化、氧化四步反應制得莫達非尼多晶體，具體的工藝流程為:
I)二苯甲基硫代乙酸(III)的制備:依次投入碘化鈉(37.5g，0.25mol)作為催化劑，400ml冰醋酸，在室溫下一邊攪拌一邊加入二苯甲醇(I )(50g，0.27mol)，全溶后，滴加巰基乙酸(II ) (25g，0.27mol )，滴畢，用油浴緩慢加熱至內(nèi)溫為50°C，進行脫水反應2h,用TLC(展開劑，氯仿:丙酮的質(zhì)量比=3:2)檢測反應完畢，停止反應；脫水反應結(jié)束，將水浴降溫至20?30°C，攪拌狀態(tài)下，加入500ml蒸餾水，析晶、過濾，用蒸餾水洗滌濾餅至濾液中性，置70°C真空干燥烘箱中干燥至水分不高于0.3%，制得二苯甲基硫代乙酸(III) (62.5g，0.24mol)，二苯甲基硫代乙酸(III)的收率為89%，熔點為120?122。。；
2)二苯甲基硫代乙酰胺(V)的制備:投入二苯甲基硫代乙酸(III) (60g，0.23mol)，445ml甲苯，開啟攪拌，外用油浴加熱至內(nèi)溫55°C，固體全溶后，緩慢滴加二氯亞砜(41.6g，0.35mol)，滴加過程中保持內(nèi)溫在60?