鈀催化合成α-芳基、雜芳基或烯基-α,α-二氟烯丙基結(jié)構(gòu)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種鈀催化芳基、雜芳基或烯 基-a，a-二氟烯丙基結(jié)構(gòu)的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]a-芳基、雜芳基或烯基-a，a-二氟烯丙基機(jī)構(gòu)化合物及其衍生物砌塊在生物 醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學(xué)等方面都有著廣泛的應(yīng)用。然而，傳統(tǒng)的合成a-芳基、雜芳基或烯 基-a，a-二氟烷基砌塊的方法中，通常是由羰基通過(guò)DAST或者Deoxofluor制得（例如， Markovsi,L.N.;Pahinnik,V.E.;Kirsanov,A.V.Synthesis1973,787. (b)Middleton,ff. J.J.Org.Chem. 1975, 40, 574. (c)Lal,G.S. ;Pez,G.P. ;Pesaresi,R.J. ;Prozonic,F. M. ;Cheng,H.J.Org.Chem. 1999, 64, 7048.)。但是，這些方法通常具有反應(yīng)步驟冗長(zhǎng)、官能團(tuán) 兼容性不好、某些反應(yīng)需要用到一些劇毒的氟化劑等缺點(diǎn)。
[0003] 最新發(fā)展的過(guò)渡金屬催化的a-芳基、雜芳基或烯基-a,a-二氟烷 基結(jié)構(gòu)化合物及其衍生物的砌塊合成方法（(a)Schwaebe,M.K. ;McCarthy,J. R.;Whitten,J.P.TetrahedronLett. 2000, 41, 791. (b)Feng,Z. ;Chen,F. ;Zhang,X. Org.Lett. 2012, 14, 1938. (c)Belhomme,M. -C. ;Poisson,T. ;Pannecouke,X.Org. Lett. 2013, 15, 3428 ； (d)Taguchi,T. ;Kitagawa, 0. ;Morikawa,T. ;Nishiwaki,T. ;Uehara, H.;Endo,H.;Kobayashi,Y.TetrahedronLett. 1986,27,6103. (e)Sato,K. ;0mote,M.;Ando ,A.;Kumadaki,I.J.FluorineChem. 2004, 125, 509.(f)Qiu,ff.;Burton,D.J.Tetrahedron Lett. 1996,37, 2745. (g)Yokomatsu,T. ;Murano,T. ;Suemune,K. ;Shibuya,S.Tetrahedron 1997, 53, 815.)在一定程度上解決了這類(lèi)化合物合成的困難。但是，這些方法仍然存在諸 如：官能團(tuán)兼容性不好、催化劑用量高、反應(yīng)條件苛刻等不足。
[0004] 因此，探索一種高效簡(jiǎn)便、官能團(tuán)兼容性好、催化劑用量低、反應(yīng)條件溫和合成 a-芳基、雜芳基或烯基-a，a-二氟烯丙基結(jié)構(gòu)化合物及其衍生物的方法具有顯著的意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)便、高效的a-芳基、雜芳基或烯基-a，a-二氟烯丙 基結(jié)構(gòu)化合物的制備方法。
[0006] 在本發(fā)明的第一方面中，提供了一種式C化合物的制備方法，包括步驟：在有機(jī)溶 劑中，在40°C-140°C下，以鈀鹽為催化劑，在堿和/或配體的存在下，將式A化合物或式A 化合物的縮合物或金屬?gòu)?fù)合物，與式B化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而形成式C化合物；
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式C化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟： 在有機(jī)溶劑中，在40°c-140°c下，以鈀鹽為催化劑，在堿和/或配體的存在下，將式A化合物或式A化合物的縮合物或金屬?gòu)?fù)合物，與式B化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而形成式C化合 物； 式中，
R4、R5、R6各自獨(dú)立地選自下組：氫、全氟烷基、取代或未取代的烷基、C2_1(l烯 基、C2_1(l炔基、(V1(l酰胺基、羰基、甲?；?COH)、鹵素、取代或未取代的苯基、烷氧 基、-COOCku烷基、烷基、硝基、氰基、-S-Cku烷基； 各個(gè)Z獨(dú)立地選自下組：無(wú)、F、Cl、Br、S、0*N; R7、R/各自獨(dú)立地選自：無(wú)、氧、烷基、C3_1(l環(huán)烷基、苯基、C2_1(l烯基、C2_1(l炔基、 烷氧基；和/或R7、R/共同構(gòu)成取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的C3_1(l環(huán)烷 基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基； Ri、R2、R3各自獨(dú)立地選自下組：氧、Ch。全氣烷基、Ch。烷基、C2_1(l烯基、Ch。炔基、(^_10 酰胺基、&_1(|羰基、甲?；?COH)、鹵素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取 代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡 咯基、Ch。烷氧基、-COOCh。烷基、-CzCOOCh。烷基、硝基、氰基、羥甲基（_CH2OH)a-S-Ch。烷 基；或者，Ri和/或R2，與R3以及相鄰的雙鍵共同構(gòu)成：取代或未取代的苯基、取代或未取代 的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代 或未取代的吡咯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基或取 代或未取代的苯并基團(tuán)； 其中，所述的取代的是指基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被選自下組的取代基所取代：&_1(|全 氣烷基、烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自羥基或烷氧基的取代基所取代的烷基、C2_1(l 烯基、c2_1(l炔基、Cii酰胺基、苯并丁二酰亞胺基、Cii羰基、甲?；?COH)、鹵素、未取代的 苯基或被選自&_1(|烷基、C2_1(l烯基、C2_1(l炔基、烷氧基中一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯 基、&_1(|烷氧基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、-COOCi#烷基、-CzCOOCi#烷基、硝基、氰基、羥甲 基（_CH2OH)、羥基、-S-Qm烷基、(V1(l烷基取代硅基、胺基或被一個(gè)或兩個(gè)選自Cii烷基或 苯基的取代基所取代的胺基、5元或6元的含氮雜環(huán)基。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式A化合物選自下組：
上述各式中，Z、R7、R/定義同權(quán)利要求1 ;X為CH或N; Y為S、0或NR8,R8為氧、苯基、烷基、C2_1(l烯基、C2_1(l炔基、烷氧基； 且上述各式中一個(gè)或多個(gè)氫被選自下組的取代基所取代全氟烷基、&_1(|烷基或 羥基取代的(^1(|烷基、C2_1(l烯基、C2_1(l炔基、酰胺基、Cim羰基、甲?；?COH)、羥甲 基（_CH2OH)、羥基、鹵素、未取代的苯基或被選自Ci，烷基、C2，烯基、C2,炔基、烷氧 基中一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基、&_1(|烷氧基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、-(^(^^烷 基、-CzCOOQm烷基、硝基、氰基、-S-Qm烷基、烷基取代的硅基、胺基或被一個(gè)或兩個(gè) 選自^_1(|烷基或苯基的取代基所取代的胺基、5元或6元的含氮雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式A化合物選自下組：

4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述金屬?gòu)?fù)合物為式D化合物； 式中，M選自下組：Li、Na、K、Cs;
1^、1?2、1?3、2定義同權(quán)利要求1; R7、R7，、R7 "各自獨(dú)立地選自：無(wú)、氫、Ch〇烷基、C3_10環(huán)烷基、苯基、C2_10烯基、C2_10炔基、 烷氧基；或者選自R7、R/、R/'中的兩個(gè)基團(tuán)共同構(gòu)成取代的或未取代的烷基、取 代的或未取代的C3_1(l環(huán)烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；或者R7、R/ 和R/'共同構(gòu)成取代的或未取代的&_1(|烷基、取代的或未取代的C3_1(l環(huán)烷基。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的式B化合物選自下組：
上述各式中，&、1?5、1?6定義如上；1? 9為(:1_1(|烷基。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)體系中，還存在銅鹽和/或銀 鹽。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的式A化合物、鈀鹽、配體、銅鹽和 /或銀鹽、式B化合物、堿的摩爾比為1-3 : 0.000001-1 : 0-2 : 0-4 : 1-3.0 : 0-4。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鈀鹽選自下組：PdQ2、PdLnCl2、 Pd(PPh3) 4、Pd2 (dba) 3.CHC13、Pd2 (dba) 3 或Pd(dba) 2 ;其中，Q為醋酸根、三氟醋酸根或鹵素； L為選自下組的配體：三苯基膦、鄰甲氧基三苯基膦、鄰甲基三苯基膦、dppf、dppb、dppm、 dppe、dppp;且 0〈n〈3。
9. 如權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于， 所述的銀鹽選自下組：氟化銀、醋酸銀、三氟醋酸銀、碳酸銀、三氟甲磺酸銀、硝酸銀、氧 化銀、氟硼酸銀、六氟磷酸銀、六氟銻酸銀或其組合；和/或 所述的銅鹽選自下組：氧化銅、醋酸銅、鹵化銅、碳酸銅或其組合；和/或 所述堿選自下組：堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽、堿 金屬有機(jī)酸鹽、堿金屬醇鹽、有機(jī)胺或其組合；和/或 所述配體選自下組：三苯基膦、鄰甲氧基三苯基膦、鄰甲基三苯基膦、dppf、dppb、dppm、 dppe>dppp〇
10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自下組：H20、四氫呋 喃、乙醚、二甲基乙二醚（DME)、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、 二甲基亞砜、1，3-二甲基-3, 4, 5, 6-四氫-2-嘧啶酮、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基乙酰胺或 其組合。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鈀催化合成α-芳基、雜芳基或烯基-α,α-二氟烯丙基結(jié)構(gòu)的方法。具體地，本發(fā)明的方法是由式A化合物和式B化合物在鈀鹽的催化下，在堿和/或配體的存在下，合成式C化合物，化合物定義見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。該方法具有原料簡(jiǎn)單、易得，催化劑用量少，底物適用范圍廣，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)效率高等優(yōu)點(diǎn)，制得的產(chǎn)物在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學(xué)等方面都有著廣泛的應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】C07D209-86, C07C43-176, C07J1-00, C07C41-30, C07C69-78, C07C319-20, C07C67-343, C07C33-48, C07C25-24, C07C205-11, C07C17-263, C07D333-76, C07C29-34, C07C69-65, C07C201-12, C07C45-68, C07C43-225, C07D307-91, C07C47-55, C07C323-09, C07B37-00, C07C22-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104692985
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310658890
【發(fā)明人】張新剛, 閔巧橋
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年12月6日
【公告號(hào)】WO2015081827A1