一種恩扎魯胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種恩扎魯胺的合成。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌是男性生殖系腫瘤中非常重要的一種，在歐美常見惡性腫瘤中居第二 位，而在美國前列腺發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第一位，死亡率居第二位。我國前列腺癌患 者的發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于西方國家，但近年來隨老齡化增加呈顯著增長趨勢。由于雄激素在前 列腺和前列腺癌的發(fā)展中起到舉足輕重的作用，因此雄激素受體成為系統(tǒng)性治療前列腺癌 的基本靶標(biāo)。
[0003] 恩扎魯胺是一種新型結(jié)構(gòu)非留體類雄激素受體拮抗劑，具有式（I)的結(jié)構(gòu)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種恩扎魯胺的合成方法，其特征在于包括下列步驟： (1) 將2-氟-4-硝基甲苯溶于極性溶劑A中，與強(qiáng)氧化劑反應(yīng)生成2-氟-4-硝基苯甲 酸，2-氟-4-硝基甲苯與強(qiáng)氧化劑的摩爾比為1 : 1.5-1 : 2. 5,于50-100°C反應(yīng)5-8h; (2) 將2-氟-4-硝基苯甲酸溶于DMF中，先與氯化亞砜反應(yīng)，再向反應(yīng)液中通入甲胺氣 體，反應(yīng)生成N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺； (3) 將N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺溶于溶劑B中，按N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲 酰胺與還原劑1 : 3-1 : 4. 5的比例分批加入還原劑，在質(zhì)子酸或無機(jī)堿催化的條件下，加 熱至80-150°C回流反應(yīng)l_2h，得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺； (4) 將N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺溶于溶劑C中，在縛酸劑存在下與溴代異丁酸 乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，于25-110°C反應(yīng)2-4h，生成2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基）胺基苯 胺-2-甲基丙酸乙醋，其中N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺與溴代異丁酸乙酯的摩爾比 1 ： 1-1 ： 2 ； (5) 將3-三氟甲基-4-腈基苯胺溶于有機(jī)溶劑D中，在堿催化下與二硫化碳反應(yīng)生 成4-異硫腈基_2_二氟甲基苯甲腈；3-二氟甲基_4_腈基苯胺與二硫化碳的摩爾比為 1 : 5-1 : 10,3-三氟甲基-4-腈基苯胺與堿的摩爾比為1 : 2-1 : 5; (6) 將4-異硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈溶于有機(jī)溶劑E中，在縛酸劑存在的條件下，按 照摩爾比1 : 0.6-1 : 1的比例加入2-(3_氟-4-甲胺甲酰苯基）胺基苯胺-2-甲基丙酸 乙酯）與其縮合，80°C-100°C反應(yīng)3-4h，得到恩扎魯胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述極性溶劑A為水、冰醋酸、醋酐或 者他們各種比例的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中所述強(qiáng)氧化劑為高錳 酸鉀、三氧化鉻-乙酸酐、重鉻酸鉀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（3)中所述極性溶劑B為乙醇、 乙酸乙酯、水或者他們各種比例的混合物；所述質(zhì)子酸為鹽酸、醋酸；所述無機(jī)堿為氫氧化 鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶劑C為乙二醇、苯酚、甘醇二甲 醚或不加溶劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述極性溶劑D為四氫呋喃、甲苯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（5)中堿為叔丁醇鉀、叔丁 醇鈉、鈉氫、丁基鋰和碳酸銫中的一種或多種；反應(yīng)體系中通入保護(hù)性氣體氮?dú)饣蛘邭鍤狻?br>8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（6)中所述極性溶劑E為 乙腈與DMA的混合溶劑，乙腈與DMA體積比為5 : 1-1 : 1;所述縛酸劑為三乙胺、吡啶、N， N-二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、4-二甲基吡啶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及男性晚期去勢抵抗性前列腺癌治療藥物恩扎魯胺的合成，其特征是包含下列步驟：以2-氟-4-硝基甲苯為原料，依次經(jīng)氧化、?；⑦€原得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺；N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺與溴代異丁酸乙酯通過親核反應(yīng)，生成的2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺基苯胺-2-甲基丙酸乙酯與4-異硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈在縮合劑存在的條件下，縮合得到恩扎魯胺。本發(fā)明操作簡單，穩(wěn)定可靠，條件溫和，減少了毒性試劑的應(yīng)用，反應(yīng)總收率大于20％，合成的產(chǎn)品純度高，大于99.0％。
【IPC分類】C07D233-86
【公開號】CN104710367
【申請?zhí)枴緾N201510147905
【發(fā)明人】孫迎迎, 李永韌, 孫麗萍
【申請人】中國藥科大學(xué)
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年3月27日