一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉挫鋼組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾普拉挫，又名IY-81149,是由韓國(guó)一洋制藥公司研制的一種不可逆型的新型質(zhì) 子累抑制劑，其抑制幽口螺桿菌（H巧作用比奧美拉挫強(qiáng)，有效劑量?jī)H為奧美拉挫的1/4， 不易產(chǎn)生抗藥性，且毒副作用不明顯；艾普拉挫與原有同類產(chǎn)品相比，已在不同程度上克 服了原有同類產(chǎn)品在引起胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈等方面 的缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)動(dòng)力障礙樣功能性消化不良（GERD)及其他酸相關(guān)性疾病的療效， 且起效更快，抑酸效果更好，tl/2更長(zhǎng)，能持續(xù)抑酸及控制夜間酸分泌；其代謝對(duì)CYP2C19 的依賴性小，受酶基因多態(tài)性影響小。半衰期長(zhǎng)，全天維持較高的抑酸水平，胃抑〉4的 時(shí)間明顯延長(zhǎng)，有效減少夜間酸突破的現(xiàn)象；療效不受肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素同工酶CYP2C19 代謝多態(tài)性影響的藥物，個(gè)體差異??；其是治療包括胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和 Zollinger-Ellisonsyn化ome綜合癥在內(nèi)的與胃酸分泌相關(guān)疾病治療的強(qiáng)效藥。
[0003] 艾普拉挫是麗珠集團(tuán)2007年全球首家上市的新型強(qiáng)效質(zhì)子累抑制腸溶片，適用 于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉挫的4倍W上，奧美拉挫腸溶制劑 的日服量為40mg，艾普拉挫則只需5-lOmg;半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)，不經(jīng)過(guò)CYP2C19代 謝，也很少通過(guò)CYP3A4酶代謝，對(duì)不同基因型患者無(wú)個(gè)體差異；不良反應(yīng)更少。為適應(yīng)消化 道出血的患者，發(fā)揮艾普拉挫抑酸作用強(qiáng)的特點(diǎn)，使胃內(nèi)抑迅速達(dá)到6W上，止血因子快速 起效。
[0004] 艾普拉挫呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的解決艾普拉 挫穩(wěn)定性問(wèn)題的途徑主要包括改變劑型或改變藥物的晶型。 陽(yáng)0化]中國(guó)專利CN102038648B公開(kāi)了一種治療消化性潰瘍的注射劑W及制備方法，所 選的活性成分為艾普拉挫鋼。該制劑由艾普拉挫鋼、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子馨合劑 組成，其中上述各組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為艾普拉挫1份，賦形劑1 - 30,抗氧劑0 - 10份和/ 或金屬離子馨合劑0 - 0.3份。有效改善了艾普拉挫鋼酸性條件下穩(wěn)定性差的問(wèn)題。但 是，該發(fā)明專利處方中加入硫代硫酸鋼，增加了藥物對(duì)血管刺激性的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)根據(jù)實(shí)際生 產(chǎn)可知，在保證藥物療效、復(fù)溶性W及產(chǎn)品外觀的基礎(chǔ)上，輔料的種類與用量越少越好，不 但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可W節(jié)約生產(chǎn)成本。
[0006] 專利CN101687848B公開(kāi)了艾普拉挫化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉挫晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動(dòng)力學(xué)最穩(wěn)定的一種晶型；其 它四種晶型是由晶型A通過(guò)不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性 溶劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來(lái)制備長(zhǎng)效藥物成分。其中描述了 晶型A的制備方法：3%NH40H/氯化甲燒（MeCNH6. 00kg，15. 0份）裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫 度至5°C(2-8°C)，加入艾普拉挫（0. 400kg)，攬拌1小時(shí)，濾去濾液，濾餅用3%NH40H/ 氯化甲燒（MeCN) (2X0. 400kg，2X1. 00份）漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入0. 5 %NH40H/ 化0H(0. 200kg，0. 500份）并在20-25°C下減壓濃縮，直到?jīng)]有饋出物。再向燒瓶中加入 0. 5%NH40H/化 0H(1.00kg，2. 50 份），W及二氯甲燒（2. 40kg，6. 00份）。得到的溶液在 20-25°C下減壓濃縮至ca. 1. 2L(3. 00 量）。再加入 0. 5%NH40H/化0H(0. 200kg，0. 500 份）， 調(diào)節(jié)至5°C(2-8°C)，攬拌45分鐘。濾去濾液后用0. 5%NH40H/化0H(0. 200kg，0. 500份）， 化OH(0.200kg，0.500份）和MT邸(2X0. 200kg，2X0. 500份）漂洗。濾餅干燥2小時(shí)，再 在最高溫度為53°C條件下真空干燥92小時(shí)，即得外消旋艾普拉挫晶型A。
[0007] 專利CN103172618A公開(kāi)了艾普拉挫晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾 普拉挫溶解在面代燒控和無(wú)水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙酸溶劑中，攬 拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25°C，其中所述面代燒控為二氯甲燒、=氯甲燒中的一 種，面代燒控和乙酸的體積比為1:25-10,面代燒控和無(wú)水甲醇的體積比為1:1。
[0008] 專利CN104370886A公開(kāi)了艾普拉挫晶型M，其中描述了M晶型的制備方法：1) 將l-2g艾普拉挫溶于5-20mL氯仿中；2)將上述溶液在30°CW下減壓蒸干，蒸干后加入 5-40血乙酸乙醋，溶解，攬拌，析晶至少20分鐘；3)將晶體過(guò)濾，濾餅用乙酸乙醋洗涂， 20-35°C干燥，得到艾普拉挫M晶型。
[0009] 但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問(wèn)題，本發(fā)明人從艾普拉挫鋼固 體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了一種艾普拉挫鋼化合物晶體，經(jīng) 過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng) 用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑藥效及生物利用度高，穩(wěn)定性好，與溶劑配 伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉挫鋼組合物。
[0011] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉挫鋼組合物，所述的組合物的組成為：艾普拉挫鋼1重 量份，精氨酸0. 001-0. 003重量份；所述的艾普拉挫鋼為晶體，使用化-Ka射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0012] 優(yōu)選地，所述的艾普拉挫鋼組合物的組成為：艾普拉挫鋼1重量份，精氨酸0. 002 重量份。
[0013] 優(yōu)選地，所述的艾普拉挫鋼組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包 括W下步驟： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0014] 優(yōu)選地，本發(fā)明組合物中的艾普拉挫鋼晶體的制備方法包括W下步驟： 配制艾普拉挫鋼粗品飽和下醇溶液，然后加入體積為飽和下醇溶液體積的8倍的=氯 甲燒，攬拌均勻后，邊降溫邊攬拌，降溫速度為8°C/小時(shí)，攬拌速度為125轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加 入體積為=氯甲燒體積2倍的氯仿，降溫至-5°C后停止攬拌，靜置養(yǎng)晶4小時(shí)，過(guò)濾，減壓干 燥后得到艾普拉挫鋼晶體化合物。
[0015] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，運(yùn)種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可W存在2種或2種W上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可W表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0016] 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的艾普拉挫鋼 新晶型，該艾普拉挫鋼晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有 性質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨 床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑藥效及生物利用度高，穩(wěn)定性好，與溶 劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的艾普拉挫鋼晶體使用化-Ka射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0019] 實(shí)施例1:艾普拉挫鋼晶體的制備 配制艾普拉挫鋼粗品飽和下醇溶液，然后加入體積為飽和下醇溶液體積的8倍的=氯 甲燒，攬拌均勻后，邊降溫邊攬拌，降溫速度為8°C/小時(shí)，攬拌速度為125轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加 入體積為=氯甲燒體積2倍的氯仿，降溫至-5°C后停止攬拌，靜置養(yǎng)晶4小時(shí)，過(guò)濾，減壓干 燥后得到艾普拉挫鋼晶體化合物。
[0020] 制備得到的艾普拉挫鋼晶體使用化-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示。
[0021] 實(shí)施例2:艾普拉挫鋼組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉挫鋼晶體1重量份，精氨酸0. 001重量份。 陽(yáng)〇巧制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 實(shí)施例3:艾普拉挫鋼組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉挫鋼晶體1重量份，精氨酸0. 002重量份。
[0024] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。 陽(yáng)0巧]實(shí)施例4:艾普拉挫鋼組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉挫鋼晶體1重量份，精氨酸0. 003重量份。 陽(yáng)0%] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0027]對(duì)比例1:艾普拉挫晶型A的制備（參照專利W02011071314A。 lOg艾普拉挫鋼溶于200mL無(wú)水乙醇中，用含乙酸10%的乙醇溶液中和，常溫?cái)埌杌?過(guò)濾，用40血50%的乙醇洗涂濾餅，40°C干燥12h，得類白色固體8. 5g，收率85%。 陽(yáng)02引對(duì)比例2:艾普拉挫晶型B的制備（參照專利W02011071314A。 lOg艾普拉挫溶于50血的甲醇和