2-(4-氯-5-對甲苯基-1h-咪唑-1-基)-5-甲磺?；拎さ木汀⒅苽浞椒皯?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[oocn] 本發(fā)明涉及式（1)化合物2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪哇-1-基）-5-甲賴醜基 化巧的多種晶型，其中具體涉及晶型I、ii、m、iv、其制備方法及其在預(yù)防和治療領(lǐng)域的應(yīng) 用。
[0002]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴化合物2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5-甲磺?；拎さ木? I、II、III、IV:
其中：在粉末X射線衍射（PXRD)圖譜中：晶型I，其特征在于2 0折射角在 9.79±0.2°、20.06±0.2°處顯示顯著的X-射線衍射單一峰；晶型II，其特征在于20折 射角在 9. 04±0. 2°、9. 82±0. 2°、10. 26±0. 2°、20. 10±0. 2° 處顯示顯著的X-射線衍 射單一峰；晶型III，其特征在于2 0折射角在6. 74±0. 2°、9. 96±0. 2°、10. 41±0. 2° 處顯示顯著的X-射線衍射單一峰；晶型IV，其特征在于20折射角在9.04±0.2°、 9. 78±0. 2°、12. 01±0. 2°、15. 14±0. 2°處顯示顯著的X-射線衍射單一峰；其中 "±0.2° "為允許的測量誤差范圍。
2. 權(quán)利要求1所述的式（1)化合物2-(4_氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5_甲磺酰 基吡啶的晶型I的制備方法，其特征在于將2- (4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5-甲 磺?；拎し浅甥}樣品通過溶劑結(jié)晶法、溶劑轉(zhuǎn)晶法或混懸轉(zhuǎn)晶法得到；晶型II的制備方 法，其特征在于將2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5-甲磺酰基吡啶非成鹽樣品 通過溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法得到；晶型III的制備方法，其特征在于將2-(4_氯-5-對 甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5_甲磺?；拎し浅甥}樣品通過溶劑結(jié)晶法或溶劑結(jié)晶后 加熱脫溶劑法得到；晶型IV的制備方法，其特征在于將2-(4-氯_5_對甲苯基-1H-咪 唑-1-基）-5_甲磺?；拎し浅甥}樣品通過溶劑結(jié)晶法或溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法得到。
3. 權(quán)利要求2所述的晶型I的制備方法，其中所述的溶劑結(jié)晶法，所用溶劑選自： CgOCn(V80H、C^COCg、雜環(huán)芳烴、水的任意二元混合物；所述的溶劑轉(zhuǎn)晶法，所用溶劑 選自：Ci_5飽和脂肪酯類；所述的混懸轉(zhuǎn)晶法，所用溶劑選自：ChCOC^、CgCOOCn(V8CN、 CbOC^ChOH、!^ 中的任一種； 所述的晶型II的制備方法，其中所述的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，其中所用溶劑選自 (V80H、CgOCnC^COCn(V8CN、CkCOOChH20 中的任意一種與取代或非取代的氧 雜環(huán)戊烷的二元混合物； 所述的晶型III的制備方法，其中所述的溶劑結(jié)晶法，其中所用溶劑選自sChCN、（V8 氯代烷烴與CiM烷烴的二元混合物；其中所述的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，所用溶劑為按 一定比例的以下溶劑的二元混合物fgOH、取代或非取代的氧雜環(huán)戊烷； 所述的晶型IV的制備方法，其中所述的溶劑結(jié)晶法，其中所用溶劑選自：取代或非取 代的氧雜環(huán)戊烷的水溶液；其中所述的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，所用溶劑選自按一定比 例的以下溶劑的二元混合物：取代或非取代的氧雜環(huán)戊烷、水。
4. 權(quán)利要求3所述的晶型I的制備方法，其中所述的溶劑結(jié)晶法，所用溶劑選自：甲醇 /丙酮、乙醇/四氫呋喃、異丙醇/丙酮、2-甲基-1-丙醇/四氫呋喃、2-甲基-1-丙醇/丙 酮、正丁醇/乙腈、正丁醇/丙酮、3-甲基-1- 丁醇/甲基叔丁基醚、丙酮/水、丙酮/乙酸 乙酯的二元混合物，比例為1 : 1，溫度為0~40°C;所述的溶劑轉(zhuǎn)晶法，所用溶劑選自乙酸 乙酯；所述的混懸轉(zhuǎn)晶法，所用溶劑選自：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、2-丙醇、甲 醇、乙醇、2-甲基-1-丙醇、正丁醇、水中的任一種； 所述的晶型II的制備方法，其中所述的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，其中所用溶劑選自 以下溶劑組按一定比例的二元混合物：甲醇/四氫呋喃、四氫呋喃/四氫呋喃、四氫呋喃/ 甲基叔丁基醚、四氫呋喃/丙酮、四氫呋喃/乙酸乙酯、四氫呋喃/甲苯、乙腈/甲苯、丙酮 /甲苯、四氫呋喃/7jC，溶劑的比例為：1 : 1~4,溫度為0~40°C; 所述的晶型III的制備方法，其中所述的溶劑結(jié)晶法，其中所用溶劑選自乙腈、或二氯 甲烷/正庚烷的1 : 1混合物，溫度為〇~60°C;其中所述的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，所 用溶劑為3-甲基-1-丁醇/四氫呋喃的1 : 1混合物，加熱溫度為150~170°C; 所述的晶型IV的制備方法，其中所述的溶劑結(jié)晶法，其中所用溶劑為80%的四氫呋喃 水溶液；其中所述的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，所用溶劑為四氫呋喃與水的1 : 1混合物。
5.權(quán)利要求4所述的晶型I的制備方法，其中的溶劑結(jié)晶法，其特征在于：a)稱取約 5mg的2-(4_氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5_甲磺?；拎し浅甥}形態(tài)樣品加入到 5mL干凈的玻璃樣品瓶中；b)向其中以1 : 1的比例分別加入權(quán)利要求3~4中所述溶劑 的二元混合物；c)使用帶有0. 22ym尼龍過濾器的一次性注射器過濾到干凈的樣品瓶中， 并用帶小孔的封口膜封住瓶口；d)將分配好的藥液置于通風(fēng)櫥中，使其在室溫大氣環(huán)境下 自然揮發(fā)，析出的固體沉淀通過粉末X射線衍射（PXRD)分析鑒定晶型；其中的溶劑轉(zhuǎn)晶法， 其特征在于：a)稱取約5mg的2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5-甲磺?；拎?非成鹽形態(tài)樣品加入到5mL干凈的玻璃樣品瓶中；b)向其中加入l-3mL權(quán)利要求3~4中 所述的溶劑至溶液達(dá)到飽和；c) 24小時(shí)后取出約lmL的溶液，過濾至另外一個(gè)干凈的玻璃 樣品瓶中；d)將分配好的藥液置于通風(fēng)櫥中，使其在室溫大氣環(huán)境下自然揮發(fā)，析出的固 體沉淀通過粉末X射線衍射（PXRD)分析鑒定晶型；其中的混懸轉(zhuǎn)晶法，其特征在于：a)稱 取約5mg的2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5-甲磺?；拎し浅甥}形態(tài)樣品加 入到5mL干凈的玻璃樣品瓶中；b)向其中加入5mL權(quán)利要求3~4中所述溶劑；c)殘留的 含有初始樣品固體顆粒的懸濁液于室溫和大氣環(huán)境下，在通風(fēng)櫥內(nèi)攪拌，攪拌一定時(shí)間后， 將固體過濾并干燥，得到的固體經(jīng)粉末X射線衍射（PXRD)分析鑒定晶型； 所述的晶型II的制備方法，其中的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，其特征在于：a)稱取約 5mg的2-(4_氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5_甲磺?；笩o定型樣品加入到5mL 干凈的玻璃樣品瓶中；向其中加入l_3mL權(quán)利要求3~4中所述的溶劑至溶液達(dá)到飽和； b)24小時(shí)后取出約lmL的溶液，過濾至另外一個(gè)干凈的玻璃樣品瓶中；c)濾出的固體為四 氫呋喃的溶劑合物，經(jīng)DSC加熱到160°可脫去溶劑得到固體樣品，對該樣品進(jìn)行PXRD分析 鑒定晶型； 所述的晶型III的制備方法，其中的溶劑結(jié)晶法，其特征在于可通過以下步驟得到：a)將2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5-甲磺?；拎し浅甥}樣品溶于二氯甲烷 中；b)加熱至40°C，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，再加熱到40°C攪拌至澄清；c)在40°C下 往體系滴加正庚烷，保溫0. 5小時(shí)后，30分鐘內(nèi)緩慢降溫至15°C，15°C下保溫?cái)嚢?小時(shí)； d)過濾，濾餅用二氯甲烷/正庚烷（v/v= 1 : 1)洗滌，濾餅轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中40°C下 干燥10小時(shí)，得到固體進(jìn)行PXRD測試鑒定晶型；或者通過以下步驟得到：a)稱取約5mg的 2- (4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5-甲磺?；拎し浅甥}形態(tài)樣品加入到5mL干凈 的玻璃樣品瓶中；b)向其中以1 : 1的比例分別加入權(quán)利要求3~4中所述的溶劑；c)使 用帶有0. 22ym尼龍過濾器的一次性注射器過濾到干凈的樣品瓶中，并用帶小孔的封口膜 封住瓶口；d)將分配好的藥液置于通風(fēng)櫥中，使其在室溫大氣環(huán)境下自然揮發(fā)，析出的固 體沉淀通過粉末X射線衍射（PXRD)分析鑒定晶型；其中的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，其特 征在于可通過以下步驟得到：a)將5mg的2-(4_氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5_甲 磺?；拎し浅甥}樣品置于玻璃瓶中；b)加入5mL權(quán)利要求3~4中所述溶劑并渦輪攪 拌，使用帶有〇. 22ym的尼龍過濾器的一次性注射器過濾至干凈的玻璃樣品瓶中，并用帶 有小孔的封口膜封住瓶口；c)將分配好的藥液置于通風(fēng)櫥內(nèi)，使其在室溫大氣環(huán)境下自然 揮發(fā)，并觀察樣品瓶內(nèi)是否有沉淀析出；d)析出的固體，濾出的固體為以上所述溶劑的溶 劑合物，經(jīng)DSC加熱到160°C可脫去溶劑得到固體樣品并進(jìn)行PXRD分析鑒定晶型； 所述的晶型IV制備方法，其中的溶劑結(jié)晶法，其特征在于可通過以下步驟得到：a)稱 取約5mg的2-(4_氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5_甲磺?；笩o定型樣品加入 至IJ5mL干凈的玻璃樣品瓶中；b)向其中加入l-3mL權(quán)利要求3~4中所述溶劑至溶液達(dá)到 飽和；c) 24小時(shí)后取出約lmL的溶液，過濾至另外一個(gè)干凈的玻璃樣品瓶中；d)將分配好 的藥液置于通風(fēng)櫥內(nèi)，使其在室溫和大氣環(huán)境下?lián)]發(fā)至干；e)對得到的固體進(jìn)行X射線衍 射（PXRD)分析鑒定晶型；其中的溶劑結(jié)晶后加熱脫溶劑法，其特征在于可通過以下步驟得 至IJ:a)稱取約5mg的2-(4_氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5_甲磺?；拎し浅甥}形 態(tài)樣品加入到5mL干凈的玻璃樣品瓶中；b)向其中加入l-3mL權(quán)利要求3~4中所述溶劑 至溶液達(dá)到飽和；c) 24小時(shí)后取出約lmL的溶液，過濾至另外一個(gè)干凈的玻璃樣品瓶中；d) 將分配好的藥液置于通風(fēng)櫥內(nèi)，使其在室溫和大氣環(huán)境下自然揮發(fā)，并觀察樣品瓶內(nèi)是否 有沉淀析出；e)濾出的固體為3-甲基-1-丁醇和四氫呋喃的溶劑合物，經(jīng)DSC加熱到160°C 可脫去溶劑得到固體樣品并進(jìn)行PXRD分析鑒定晶型。
6. 如權(quán)利要求1所述的式（1)化合物的晶型I、II、III、IV的任一晶型或其混合物以 及任選的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
7. 如權(quán)利要求6所述的式⑴化合物的晶型I、II、III、IV的任一晶型或其混合 物以及任選的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合包含化合物 2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基）-5-甲磺酰基吡啶晶型I、II、III、IV的任一晶型 或其混合物1~l〇〇〇mg。
8. 權(quán)利要求7所述的藥物組合物，為片劑、膠囊劑或注射劑。
9. 如權(quán)利要求6、7、8所述的包含式（1)化合物的晶型的藥物組合物，在制備用于治療 或預(yù)防動物或人的炎癥、疼痛和/或者發(fā)熱、抑郁、精神分裂癥、癌癥、腦梗死、癲癇和神經(jīng) 退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求9所述化合物的晶型的藥物組合物，其中所述的動物或人的炎癥、疼 痛和/或發(fā)熱疾病是骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肩周炎、急性疼痛、圍手術(shù)期疼痛、手術(shù)后疼 痛、腰痛、頸肩腕癥候群、腱鞘炎、痛經(jīng)；其中所述的動物或人的癌癥是結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺 癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、皮膚癌、頭頸癌；其中所述的 動物或人的神經(jīng)退行性疾病是阿爾茲海默氏病、癡呆。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(1)化合物2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺?；拎さ亩喾N晶型，其中具體涉及晶型I、II、III、IV、其制備方法及其在預(yù)防和治療領(lǐng)域的應(yīng)用。
【IPC分類】A61P25-18, A61P25-24, A61P15-00, A61P9-10, C07D401-04, A61P25-08, A61P29-00, A61P19-02, A61P35-00, A61K31-4439, A61P25-28
【公開號】CN104774191
【申請?zhí)枴緾N201410014595
【發(fā)明人】李靖
【申請人】北京歐博方醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2014年1月14日