高純度伊馬替尼的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及化學合成技術領域，特別是一種高純度伊馬替巧的制備方法。
【背景技術】
[0002] 甲橫酸伊馬替巧（imatinibmes}date)化學名為；4-[(4-甲基-1-嗽嗦基）甲 基]-N-[4-甲基-3- [4- (3-化晚基）-2-喀晚基]氨基]-苯基]苯甲酯胺甲橫酸鹽，是 全球第一個獲得批準的腫瘤發(fā)生相關信號傳導抑制劑。甲橫酸伊馬替巧的上市博得了國際 醫(yī)藥學界各方的一致好評；它不僅代表一類作用機制全新的抗腫瘤藥物已經由此正式走入 臨床應用，且其開發(fā)過程本身就已預示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向，即藥物作用祀標 必將日益趨向分子水平，而該正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應的最有效途徑。甲 橫酸伊馬替巧于2001年5月10日獲得美國食品與藥品管理局的批準，用于治療a-干擾 素治療失敗胚細胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者，2002年2月1 日FDA又批準了伊馬替巧的第2個適用癥，用于治療胃腸道間質腫瘤的治療。目前，該藥已 在世界80多個國家和地區(qū)銷售。
[0003] 伊馬替巧是甲橫酸伊馬替巧的堿基（化eebase),與甲橫酸進行成鹽反應即得到 甲橫酸伊馬替巧，因此伊馬替巧的純度對最終產品的質量有決定性的影響。
[0004] 文獻報道的伊馬替巧合成路線比較多，但較易于實現工業(yè)化的主要有兩條，路 線一：W6-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先與單氯胺反應生成脈，然后與3-二甲氨 基-1- (3-化晚基）-2-丙締-1-酬進行環(huán)合反應，再將硝基還原成氨基，接著依次與對氯甲 基苯甲酯氯和N-甲基嗽嗦進行縮合反應，制得伊馬替巧；路線二；W4-甲基-3-硝基苯胺 為起始原料，先依次與對氯甲基苯甲酯氯和N-甲基嗽嗦進行縮合反應，然后將硝基還原成 氨基，再與單氯胺反應生成N- (3-脈基-4-甲基-苯基）-4- (4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯 胺，接著與3-二甲氨基-1- (3-化晚基）-2-丙締-1-酬進行環(huán)合反應，制得伊馬替巧。兩條 路線的最大區(qū)別在于進行環(huán)合反應的次序不同。鑒于3-二甲氨基-l-(3-化晚基）-2-丙 締-1-酬的制備成本相對比較高，最后應用有利于降低總成本，路線二相對更具成本優(yōu)勢， 但路線二存在產物雜質含量較高的問題。因此，開發(fā)一種雜質含量較低，操作簡便的伊馬替 巧的制備方法是當前要研究的問題。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術問題是：提供一種雜質含量較低，操作簡便的伊馬替巧的制 備方法。
[0006] 本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是：用N-(3-脈基-4-甲基-苯 基）-4-(4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯胺和3-二甲氨基-1-(3-化晚基）-2-丙締-1-酬 環(huán)合反應得到伊馬替巧，然后直接通過成鹽、脫鹽的方式進行精制得到高純度伊馬替巧，該 方法包括W下步驟：
[0007] (1)將N-(3-脈基-4-甲基-苯基）-4-(4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯胺、3-二 甲氨基-1-(3-化晚基）-2-丙締-1-酬和溶劑一投入反應瓶中攬拌，升溫至回流反應；
[0008] (2)回流反應一段時間后，蒸除部分溶劑一，然后再補加新鮮溶劑一，繼續(xù)回流反 應；
[0009] (3)反應結束后，降溫，用濃鹽酸將體系調至酸性，保溫反應；
[0010] (4)保溫結束后，降溫至室溫，攬拌結晶；
[0011] (5)過濾，濾餅用水溶解，然后用堿溶液將體系調至堿性；
[0012] (6)萃取，萃取液干燥脫水；
[0013] (7)萃取液用活性炭進行脫色處理；
[0014] (8)萃取液濃縮干，加溶劑二重結晶，得伊馬替巧。
[0015] 進一步，所述步驟（1)中溶劑一是異丙醇、正了醇、異戊醇或DMF中的一種；溶劑一 用量為N-(3-脈基-4-甲基-苯基）-4-(4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯胺的4~6倍。
[0016] 進一步，所述步驟（2)中回流反應一段時間是指4~化；每次蒸出溶劑一的量為 溶劑一投入量的30~50%;每次補加與蒸出溶劑一相同數量的新鮮溶劑一；蒸出與補加溶 劑一次數為2~4次。
[0017] 進一步，所述步驟（3)中降溫是指溫度降至65~85°C;將體系調至酸性是指抑= 2~5,保溫反應時間為1~化；所述步驟（4)中攬拌結晶時間為1~化。
[0018] 進一步，所述步驟巧）中的堿溶液是指氨氧化鋼溶液、氨氧化鐘溶液、碳酸鋼溶 液、碳酸鐘溶液或氨水中的一種；將體系調至堿性是指抑=8~10。
[0019] 進一步，所述步驟化）中的萃取溶劑為二氯甲燒、二氯己燒或氯仿中的一種；萃取 液干燥脫水劑是無水硫酸儀或無水硫酸鋼。
[0020] 進一步，所述步驟（7)中的活性炭脫色處理是指回流脫色，然后熱過濾，回流脫色 時間0. 5~1.化。
[0021] 進一步，所述步驟巧）中結晶溶劑是己酸己醋、己酸丙醋或己酸了醋中的一種；結 晶溫度為0~10°c;結晶時間是1. 5~2.化。
[0022] 進一步優(yōu)選，所述步驟（1)中溶劑一是DMF;溶劑一用量為N-(3-脈基-4-甲 基-苯基）-4-(4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯胺的5倍。
[0023] 進一步優(yōu)選，所述步驟（2)中回流反應一段時間是化；每次蒸出溶劑一的量為溶 劑一投入量的40%;蒸出與補加溶劑一次數為3次。
[0024] 進一步優(yōu)選，所述步驟（3)中降溫是指溫度降至70~80°C;將體系調至酸性是指 抑=3~4,保溫反應時間為化。
[00巧]進一步優(yōu)選，所述步驟（4)中攬拌結晶時間是化。
[0026] 進一步優(yōu)選，所述步驟巧）中的堿溶液是氨水；將體系調至堿性是指抑=8. 5~ 9. 5。
[0027] 進一步優(yōu)選，所述步驟化）中的萃取溶劑為氯仿；萃取液干燥脫水劑是無水硫酸 鋼。
[0028] 進一步優(yōu)選，所述步驟（7)中回流脫色時間是比。
[0029] 進一步優(yōu)選，所述步驟巧）中結晶溶劑是己酸己醋；結晶溫度為0~5°C;結晶時 間是化。
[0030] 本發(fā)明的技術方案的反應方程式如下；
[00311
[0032] 有益效果：本發(fā)明的技術方案是在N-(3-脈基-4-甲基-苯基）-4-(4-甲基嗽 嗦-1-甲基）苯甲酯胺與3-二甲氨基-1-(3-化晚基）-2-丙締-1-酬進行環(huán)合反應時采 用成鹽、脫鹽的方式進行精制得到高純度伊馬替巧，其純度達99.9%W上，雜質總含量小于 0. 1 %，沒有大于0. 05 %的單個雜質的。
【附圖說明】
[0033]圖1是本發(fā)明實施例一所得的產物在267nm波長下的檢測圖譜。
【具體實施方式】
[0034] 下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但本發(fā)明不局限于下述具體實施 例。
[0035] 實施例1
[0036] 在反應瓶中投入150ml正了醇、30gN