Nrp-1特異性腫瘤靶向多肽及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種祀向多膚，特別設(shè)及一種腫瘤祀向多膚及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前神經(jīng)纖毛蛋白1 (Neuropilin-l,NRP-1)是腫瘤祀向成像和治療的理想祀點(diǎn)。 在正常生理?xiàng)l件下，NRP-1作為3型信號(hào)素（semaphorin3，SEMA3)的共受體，參與神經(jīng)突 觸的發(fā)育過(guò)程。在腫瘤中，NRP-1作為多種腫瘤相關(guān)膜蛋白的共受體，參與腫瘤的起源、生 長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。NRP-1在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，例如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤、 肺癌、食管癌、膀脫癌和膜腺癌等。NRP-1的表達(dá)水平與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)，其表達(dá)水平越 高，腫瘤預(yù)后越差。WNRP-1為祀點(diǎn)，研究人員目前已經(jīng)研發(fā)了多種腫瘤祀向藥物，主要包 括小分子藥物、單克隆抗體、siRNA、SEMA3W及NRP-1祀向多膚。與其它針對(duì)NRP-1的腫 瘤祀向藥物相比較，NRP-1祀向多膚具有高效、安全、毒副作用少和低免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種與NRP-1特異性結(jié)合的腫瘤祀向多膚及其應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 腫瘤祀向多膚，其基序的通式為（R/K)XX(R/K)XXX(SEQIDN0;4)，基序的C端和/ 或N端可選連接有1~3個(gè)氨基酸，X為20種天然氨基酸中的任一種或其D型氨基酸。
[0005] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，多膚的基序的通式為KXXKXXX(SEQIDNO;5)。
[0006] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，多膚通過(guò)其末端氨基酸成環(huán)。
[0007] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，多膚的基序兩端分別連接有一個(gè)切S。
[000引作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，多膚的基序?yàn)長(zhǎng)KADKAK。
[0009] -種腫瘤祀向制劑，偶聯(lián)有上述的任一種腫瘤祀向多膚。
[0010] 本發(fā)明的有益效果是： 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，該腫瘤祀向多膚具有NRP-1的結(jié)合特異性，在腫瘤分子診斷和祀向 治療中具有重要應(yīng)用價(jià)值。
[0011] 將本發(fā)明的多膚與分子標(biāo)記偶聯(lián)，可W很好地結(jié)合在腫瘤細(xì)胞上，可W很好地應(yīng) 用于腫瘤的篩查、診斷。
[0012] 將本發(fā)明的多膚與藥物分子偶聯(lián)，可W起到祀向治療的效果。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1是多膚與乳腺癌細(xì)胞結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖2是多膚與乳腺癌細(xì)胞結(jié)合依賴于NRP-1實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖3是乳腺癌SPECT成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖4是乳腺癌NIRF成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖5是編碼CK3多膚T7瞻菌體的電泳圖； 圖6是CK3瞻菌體結(jié)合能力與NRP-1表達(dá)水平之間的關(guān)系圖； 圖7是"-Tc標(biāo)志的CK3多膚在正常兔子的體內(nèi)生物分布圖； 圖8是切5標(biāo)志的CG7C，iRGD，RPARPAR和CK3多膚在MDA-MB-231荷瘤裸鼠中的NIRF成像結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 腫瘤祀向多膚，其基序的通式為（R/K)XX(R/K)XXX，基序的C端和/或N端可選 連接有1~3個(gè)氨基酸，X為20種天然氨基酸中的任一種或其D型氨基酸。
[0015] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，多膚的基序的通式為KXXKXXX。
[0016] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，多膚的基序?yàn)長(zhǎng)KADKAK。
[0017] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，多膚通過(guò)其末端氨基酸成環(huán)。環(huán)膚在體內(nèi)可W更為穩(wěn) 定的存在，起效時(shí)間可W進(jìn)一步延長(zhǎng)。
[0018] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，多膚的基序兩端分別連接有一個(gè)切S。更進(jìn)一步的，多 膚通過(guò)其兩端連接的切S形成二琉鍵成環(huán)。
[0019] 一種腫瘤祀向制劑，偶聯(lián)有上述的任一種腫瘤祀向多膚。在該制劑中，多膚起到祀 向作用，與其偶聯(lián)的起效分子可W是診斷試劑，也可W是用于治療的藥物，如腫瘤殺傷膚、 化療用小分子藥物等。為了使起效分子可W很好地偶聯(lián)在多膚上，可W使用本領(lǐng)域常用的 偶聯(lián)基團(tuán)。為了保證祀向效果，偶聯(lián)的位點(diǎn)不應(yīng)選擇在基序上。
[0020] 上述腫瘤祀向多膚可W由左旋或右旋氨基酸組成，由右旋氨基酸在體內(nèi)更穩(wěn)定地 存在，是更佳的選擇。
[0021] 下述實(shí)驗(yàn)中所使用的膚如下
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 腫瘤靶向多肽，其基序的通式為（R/K)XX(R/K)XXX，基序的C端和/或N端可選連 接有1~3個(gè)氨基酸，X為20種天然氨基酸中的任一種或其D型氨基酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤靶向多肽，其特征在于：所述多肽的基序的通式為 KXXKXXX〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤靶向多肽，其特征在于：所述多肽通過(guò)其末端氨基酸成 環(huán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述的腫瘤靶向多肽，其特征在于：所述多肽的基序 兩端分別連接有一個(gè)Cys。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述的腫瘤靶向多肽，其特征在于：所述多肽的基序 為L(zhǎng)KADKAKo
6. 權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的腫瘤靶向多肽在制備腫瘤診斷試劑中的應(yīng)用。
7. 權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的腫瘤祀向多肽在制備腫瘤祀向藥物中的應(yīng)用。
8. -種腫瘤靶向制劑，所述制劑上偶聯(lián)有權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的腫瘤靶向多 肽。
【專利摘要】發(fā)明公開(kāi)了腫瘤靶向多肽及其應(yīng)用。腫瘤靶向多肽的基序的通式為（R/K）XX（R/K）XXX，基序的C端和/或N端可選連接有1～3個(gè)氨基酸，X為20種天然氨基酸中的任一種或其D型氨基酸。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，該腫瘤靶向多肽特異性結(jié)合于腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的NRP-1，在腫瘤分子診斷和靶向治療中具有重要應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】A61P35-00, G01N33-574, A61K47-42, G01N33-68, C07K7-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104774246
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510119364
【發(fā)明人】曾木圣, 張星, 王均, 馮國(guó)開(kāi), 張夢(mèng)清, 劉榮彬, 葉曉璇, 鐘茜
【申請(qǐng)人】中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2015年3月18日