作為TARP-γ8依賴性AMPA受體拮抗劑的6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基 ...的制作方法
【專利說明】作為TARP-y8依賴性AMPA受體拮抗劑的6-((S) -1 - {1 - [5- (2-羥基-乙氧基）-吡啶-2-基]-1片吡 唑-3-基}-乙基）-3//M, 3-苯并噻唑-2-酮
[0001] 癲癇困擾全球超過五千萬人，30-40%的接受治療的患者對現(xiàn)有藥物療法耐藥，只 有大約8%的接受治療的患者保持無癲癇發(fā)作。癲癇通常在患者具有兩次或更多次無端癲 癇發(fā)作時確診。國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE)將癲癇發(fā)作定義為"由大腦中的異常過度或同步神 經(jīng)元活動引起的征兆和/或癥狀的瞬時出現(xiàn)"。癲癇發(fā)作被認(rèn)為具有許多潛在因果關(guān)系，這 增加了治療癲癇的難度。癲癇發(fā)作已根據(jù)它們的臨床表現(xiàn)劃分，包括全身癲癇發(fā)作(失神發(fā) 作、失張力性發(fā)作、強直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作）和肌陣攣發(fā)作)、簡單和復(fù)雜部分發(fā)作型癲癇 發(fā)作、癡笑癲癇發(fā)作、流淚性癲癇發(fā)作（dacrysticseizures)和癲癇持續(xù)狀態(tài)。現(xiàn)有療法 以各種機制為靶，包括GABA(Y_氨基丁酸)受體激動、T-型鈣通道阻滯劑、鈉通道調(diào)節(jié)劑、 突觸囊泡蛋白SV2A調(diào)節(jié)和GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑。更最近，AMPA受體拮抗劑也已被研宄用 于治療癲癇發(fā)作。
[0002] AMPA(a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸）受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的 興奮性突觸的突觸后膜上的谷氨酸敏感離子通道并在很大程度上負(fù)責(zé)介導(dǎo)跨過突觸間隙 的快速神經(jīng)傳遞。AMPA受體拮抗劑是已知的抗驚厥劑，它們的下調(diào)興奮性神經(jīng)傳遞的能力 對它們的抗癲癇治療潛力是關(guān)鍵的。但是，由于AMPA受體活性在CNS中如此普遍，全身拮 抗影響CNS的大部分區(qū)域，以造成不合意的作用，如共濟失調(diào)、鎮(zhèn)靜和/或眩暈，這是所有已 知的全身AMPA受體拮抗劑共有的特點。這些全身拮抗劑通常具有極窄的治療劑量范圍， 意味著獲得抗驚厥活性所需的劑量與觀察到不合意作用的劑量接近或重疊（MichaelA. Rogawski.''RevisitingAMPAReceptorsasanAntiepilepticDrugTarget^Epilepsy Currents11.2 (2011). )〇
[0003] 透膜AMPA受體調(diào)節(jié)蛋白（TARPs)是相當(dāng)最近發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)家族，其已被發(fā)現(xiàn)與 AMPA受體的活性相關(guān)聯(lián)并調(diào)節(jié)AMPA受體的活性。幾種TARPs在大腦中相當(dāng)區(qū)域?qū)Ｒ唬栽?成AMPA受體活性的生理分化。例如，TARPy2 (stargazin)依賴性AMPA受體主要位于小 腦和大腦皮層中，TARPy8依賴性AMPA受體主要位于海馬體中，這一區(qū)域與癲癇發(fā)作開始 和/或擴散尤其相關(guān)。已經(jīng)理論推定，靶向獨立的TARPs能夠選擇性調(diào)節(jié)特定的大腦回路而 不全面影響突觸傳遞。（Gill,MartinB?和Bredt,DavidS.，Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011). )〇
[0004] 左乙拉西坦（（5)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺)、加巴噴丁（2-[l-(氨基甲 基）環(huán)己基]乙酸)、托吡酯（2,3:4,5-雙-〇-(1-甲基亞乙基）-0-〇-吡喃果糖氨基磺酸 酯）和卡馬西平（5片二苯并[4/]氮雜罩-5-甲酰胺）是目前主要的癲癇發(fā)作治療藥物。 目前批準(zhǔn)的藥物無一看起來完全通過AMPA受體的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。
[0005] 他侖帕奈（talampanel) ( (8功-7-乙?；鵢5-(4_氨基苯基）_8, 9_二氫-8-甲 基 _7爐 1，3_ 間二氧雜環(huán)戊烯并[4, 5_h] [2, 3]苯二氮罩)、selurampanel(BGG492)(N-[7_異 丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2, 4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]甲磺酰 胺）和parampanel(5' -(2-氰基苯基）-1' -苯基-2, 3' -聯(lián)啦啶-6'（1'H)-酮）是作為抗 癲癇藥測試的全身(非TARP依賴性/非選擇性）AMPA受體拮抗劑。
[0006] 在此表明，選擇性的非競爭性TARPY8依賴性AMPA受體拮抗劑是有效的抗癲癇 發(fā)作/抗癲癇治療劑，而沒有全身（非TARP依賴性/非選擇性）AMPA拮抗劑或與小腦中的 AMPA受體拮抗更有關(guān)的TARPY2依賴性AMPA拮抗劑的副作用(例如鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)和/或 眩暈)。
[0007] 本發(fā)明提供表現(xiàn)出強力和選擇性的體外TARPY8_依賴性AMPA受體拮抗活性以 及在癲癇發(fā)作和疼痛的動物模型中的效力的化合物。因此，本發(fā)明提供據(jù)信可用于治療癲 癇患者的癲癇發(fā)作，例如簡單和/或復(fù)雜部分發(fā)作型癲癇發(fā)作和/或原發(fā)和/或繼發(fā)性全 身癲癇發(fā)作的化合物。此外，本發(fā)明的化合物也可用于治療疼痛。更特別地，本發(fā)明提供式 I的化合物
【主權(quán)項】
1. 下式的化合物
或其可藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是6-((巧-l-{l-[5-(2-哲基-己氧基）-化 晚-2-基]-1A化挫-3-基}-己基）-3A1，3-苯并唾挫-2-酬。
3. 藥物組合物，其包含6-(做-l-{l-[5-(2-哲基-己氧基）-化晚-2-基]-1 化 挫-3-基}-己基）-3/^1，3-苯并唾挫-2-酬或其可藥用鹽和一種或多種可藥用載體、稀釋 劑或賦形劑。
4. 治療患有癒痛的哺乳動物的癒痛發(fā)作的方法，所述方法包括給予需要該種治療的哺 乳動物有效量的下式的化合物
或其可藥用鹽。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述哺乳動物是人類。
6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述癒痛發(fā)作是簡單或復(fù)雜部分發(fā)作型癒痛發(fā)作。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述哺乳動物是人類。
8. 權(quán)利要求4的方法，其中所述癒痛發(fā)作是原發(fā)或繼發(fā)性全身癒痛發(fā)作。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述哺乳動物是人類。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其用于治療。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其用于治療患有癒痛的哺乳動物的癒痛發(fā)作。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11使用的化合物，其中所述癒痛發(fā)作是簡單或復(fù)雜部分發(fā)作型癒痛 發(fā)作。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11使用的化合物，其中所述癒痛發(fā)作是原發(fā)或繼發(fā)性全身癒痛發(fā) 作。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11、12或13中任一項使用的化合物或鹽，其中所述哺乳動物是人類。
15. 根據(jù)權(quán)利要求11、12、13或14中任一項使用的化合物或鹽，其中所述使用是與另一 抗癒痛藥同時、分開或相繼組合進行的。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15使用的化合物或鹽，其中所述另一抗癒痛藥是左己拉西坦、加己 噴了、托化醋或卡馬西平。
17. 治療哺乳動物的疼痛的方法，所述方法包括給予需要該種治療的哺乳動物有效量 的下式的化合物
或其可藥用鹽。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述哺乳動物是人類。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其用于治療哺乳動物的疼痛。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19使用的化合物或鹽，其中所述哺乳動物是人類。
【專利摘要】描述了下式(I)的TARP-γ8依賴性AMPA受體拮抗劑：(I)，其可藥用鹽、用途及其制備方法。
【IPC分類】C07D417-14, A61K31-4439, A61P25-04, A61P25-08
【公開號】CN104797578
【申請?zhí)枴緾N201380061495
【發(fā)明人】J.K.里爾, W.J.波特, J.M.威特金
【申請人】伊萊利利公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年11月20日
【公告號】CA2889243A1, EP2925754A1, US8765960, US20140148441, WO2014085153A1, WO2014085153A8