一種手性叔膦化合物及其全構(gòu)型、其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化工技術(shù)領(lǐng)域的配體或催化劑及其制備方法，具體涉及一種新型 手性膦化合物以及其全構(gòu)型、以及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 通過不對稱催化的方式可以得到單一對應(yīng)異構(gòu)體的手性藥物，即可以由少量手性 催化劑制備得到大量手性化合物，較少甚至避免無效體的生成，既有利于環(huán)境保護，又能達 到好的原子經(jīng)濟性，還可以避開對外消體的繁瑣拆分，設(shè)計和合成高選擇性和高催化活性 的手性催化劑是不對稱合成的關(guān)鍵所在。
[0003] 手性叔膦化合物是一類非常重要的手性催化劑或配體，其在過渡金屬催化和叔膦 催化的不對稱反應(yīng)中應(yīng)用十分廣泛。早在上世紀六十年代，科學(xué)家們就開始了對手性叔膦 化合物的研宄，到目前已經(jīng)合成眾多手性的膦配體或催化劑。同時，含不同手性的化合物， 其每一種立體構(gòu)型異構(gòu)體通常表現(xiàn)出不同催化活性、生物活性和醫(yī)療作用。因此，在有機合 成、制藥、醫(yī)療和生物中，一種潛手性化合物全部立體構(gòu)型異構(gòu)體的獲得就顯得十分重要。 目前，全構(gòu)型化合物的合成還是一個難題，其獲取主要通過手性拆分和用相反構(gòu)型的配體 不對稱合成等方法來實現(xiàn)。很多配體的對映異構(gòu)體的合成還是一個難題。
[0004] 大多數(shù)手性叔膦化合物因為手性骨架較為復(fù)雜，就存在原料昂貴、合成路線長、產(chǎn) 率低、改造難等不同程度的難題。因此，尋找一種原料低廉、環(huán)境友好、易于改造、便于高效 合成全構(gòu)型配體的體系具有非常好的應(yīng)用前景。傳統(tǒng)的合成此種化合物的方法主要是從天 然手性氨基酸出發(fā)，至少經(jīng)過六步以上才能合成單一手性構(gòu)型的叔膦化合物。這種方法不 僅步驟長，總產(chǎn)率較低，而且合成全部構(gòu)型異構(gòu)體時存在較大的困難，需要建立在不同手性 構(gòu)型的原料基礎(chǔ)之上?，F(xiàn)有技術(shù)合成含膦類化合物，存在原料較貴、合成路線長、產(chǎn)率低、反 應(yīng)時間較長等缺陷。我們致力于發(fā)展以商業(yè)化的、價格低廉原料出發(fā)，通過簡短的合成步 驟，方便、高效的合成全部立體構(gòu)型化合物的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)上述不足，提供了一種原料低廉、易于改造、便于高效合成全 構(gòu)型配體的合成體系，提供了種新型手性膦化合物及其全構(gòu)型、以及其制備方法。本發(fā)明 中，使用不同的膦試劑就可高效、高選擇性、低成本、綠色環(huán)保的制備全部立體構(gòu)型的手性 膦化合物。
[0006] 本發(fā)明提出一種新的手性膦化合物，其含有手性亞磺酰胺，其結(jié)構(gòu)通式如下式（1) 所示：
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種手性膦化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通式如下式（1)所示：
式⑴中，R =芳基、脂肪取代基；R1 =芳基、脂肪取代基；R2 =氫、芳基、脂肪取代基；R3 =芳基、脂肪取代基； 其中，所述芳基包括取代芳基，雜芳基；所述脂肪取代基包括烷基、環(huán)烷基； 所述式（1)化合物具有穩(wěn)定的手性。
2. 如權(quán)利要求1所述的手性膦化合物，其特征在于，所述式（1)手性膦化合物經(jīng)過硅膠 柱純化得到光學(xué)純化合物，其包括（S，R s)、（R，Rs)、（S，Ss)和（R，Ss)四種構(gòu)型；所述四種構(gòu) 型如下：
其中，R =芳基、脂肪取代基；R1 =芳基、脂肪取代基；R2 =氫、芳基、脂肪取代基；R3 = 芳基、脂肪取代基； 其中，所述芳基包括取代芳基，雜芳基；所述脂肪取代基包括烷基、環(huán)烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述手性膦化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 第一步：式⑵所示的醛（酮）與式（3(Rs))、式（3(Ss))所示的手性亞磺酰胺反應(yīng)，分 別生成式（4(RS))、式（4(Ss))所示的手性亞磺酰亞胺；
第二步：再與不同的含膦金屬試劑反應(yīng)，得到四種立體構(gòu)型的手性膦化合物，其結(jié)構(gòu)為 式（1(S，Rs))、式（1(R，Rs))、式（1(S，Ss))、式（1(R，S s));
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，所述式⑵所示的醛或酮、式 (3(RS))或式（3(S s))所示的手性亞磺酰胺、縮合劑之間的摩爾比為1:1~10:1~15〇
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，所述反應(yīng)溫度為-30~ l〇〇°C ;反應(yīng)時間為0? 5~48h。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二步中，所述式（4 (R s))或式（4 (Ss)) 所示的手性亞磺酰亞胺與含膦金屬試劑的摩爾比為1:1~10。
7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二步中，反應(yīng)溫度為-100~50°C;反 應(yīng)時間為〇. 1~48h。
8. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二步中，反應(yīng)中所用的含膦金屬試劑 可以是二芳基亞甲基膦金屬試劑、二取代芳基亞甲基膦金屬試劑、二烷基亞甲基膦金屬試 劑、芳基烷基亞甲基膦金屬試劑、或者由相應(yīng)的鋰試劑與其他金屬鹽MX進行交換制備得到 的含膦金屬試劑。
9. 式（1)手性膦化合物在不對稱分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)中的應(yīng)用，其特征在于，其反應(yīng)式如 下：
其中，R =芳基、脂肪取代基；R1 =芳基、脂肪取代基；R2 =氫、芳基、脂肪取代基；R3 = 芳基、脂肪取代基；R4 =氫、芳基、脂肪取代基；其中，所述芳基包括取代芳基、雜芳基；所述 脂肪取代基包括烷基、環(huán)烷基；1表示式（1)手性膦化合物。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種式(1)所示的含有手性亞磺酰胺類手性叔膦化合物的制備方法，以醛(酮)2和手性亞磺酰胺3為原料，與親核試劑R2PCH2M(M＝Li，K，Mgx，ZnX等)反應(yīng)制得式(1)化合物。根據(jù)使用不同手性亞磺酰胺和不同的反應(yīng)試劑，可制備得到包括(S，RS)、(R，RS)、(S，SS)或(R，RS)四種構(gòu)型的光學(xué)純化合物。所述化合物配體骨架簡單、合成方便、易于改造，且可應(yīng)用于各種叔膦催化的不對稱反應(yīng)中具有很高的反應(yīng)活性和立體選擇性，具有很好的應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07F9-6553, C07F9-655, C07F9-50, C07D307-83, B01J31-24
【公開號】CN104817591
【申請?zhí)枴緾N201510107308
【發(fā)明人】張俊良, 宿曉, 周偉, 李楊燕
【申請人】華東師范大學(xué)
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年3月11日