5-苯氧基-3h-嘧啶-4-酮衍生物和它們作為hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的用圖
【專利說明】5-苯氧基-3H-嘧啶-4-酮衍生物和它們作為HIV逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑的用途
[0001] 發(fā)明背景 被稱為人類免疫缺陷性病毒（HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是被稱為HIV 1型（HIV-I)和 2型（HIV-2)的毒株，與被稱為獲得性免疫缺乏綜合癥（AIDS)的免疫抑制疾病病因?qū)W相關(guān)。 HIV血清反應(yīng)陽性的個(gè)體最初沒有癥狀，但通常出現(xiàn)AIDS相關(guān)的綜合癥（ARC)，而后形成 AIDS。受感染的個(gè)體出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制反應(yīng)，使得他們非常容易虛弱，并最終導(dǎo)致致命的 機(jī)會(huì)感染。宿主細(xì)胞對(duì)HIV的復(fù)制需要將病毒基因組整合到宿主細(xì)胞的DNA中。由于HIV 是逆轉(zhuǎn)錄病毒，所以，HIV復(fù)制循環(huán)需要病毒RNA基因組通過被稱為逆轉(zhuǎn)錄酶（RT)的酶轉(zhuǎn) 錄到DNA中。
[0002] 逆轉(zhuǎn)錄酶具有三個(gè)已知的酶催化功能：這種酶起到依賴于RNA的DNA聚合酶、核 糖核酸酶和依賴于DNA的DNA聚合酶的作用。在其作為依賴于RNA的DNA聚合酶的作用中， RT轉(zhuǎn)錄病毒RNA的單鏈DNA復(fù)制。作為核糖核酸酶，RT破壞原始病毒RNA，并且立即釋放 從原始RNA中得到的DNA。作為依賴于DNA的DNA聚合酶，使用第一個(gè)DNA鏈作為模板，RT 構(gòu)造第二個(gè)互補(bǔ)DNA鏈。兩個(gè)鏈形成雙鏈DNA，通過整合酶，將其整合到宿主細(xì)胞的基因組 中。
[0003] 已知的是，抑制HIV RT的酶催化功能的化合物，在受感染的細(xì)胞中抑制HIV復(fù) 制。這些化合物可用于預(yù)防或治療人類的HIV感染。在批準(zhǔn)用于治療HIV感染和AIDS的 化合物當(dāng)中，批準(zhǔn)了 RT抑制劑3' -疊氮基-3' -脫氧胸苷（AZT)、2'，3' -雙脫氧肌苷（ddl)、 2'，3'-雙脫氧胞苷（(1(1〇、（141\31'(]、內(nèi)維拉平（116￥；[四口；[116)、地拉韋啶（(1613￥；^(1；[116)、 依法韋恩茨（efavirenz)、阿巴卡韋（abacavir)、恩曲他濱（emtricitabine)和泰諾福韋 (tenofovir)0
[0004] 盡管每個(gè)上述藥物可有效治療HIV感染和AIDS，但還需要開發(fā)其它HIV抗病毒藥 物，包括其它RT抑制劑。具體問題是形成耐受已知抑制劑的突變HIV毒株。使用RT抑制劑 來治療AIDS，通常產(chǎn)生對(duì)抑制劑不太敏感的病毒。這種耐受性通常是在pol基因的逆轉(zhuǎn)錄 酶片段中出現(xiàn)的突變所造成的。持續(xù)使用抗病毒化合物來防止HIV感染，不可避免地導(dǎo)致 出現(xiàn)HIV的新的抗性株。相應(yīng)地，特別需要能夠有效抵御突變HIV毒株的新的RT抑制劑。
[0005] 下列參考文獻(xiàn)是所考慮的【背景技術(shù)】： Clemo 等人，7； CXe?. 5bc. 1954，PP. 2693-2702 公開了 4-氧代-3-(2-吡啶基）吡 啶并可啉系統(tǒng)的某些衍生物，具體而言，公開了 6-甲基-6' -苯氧基-2, 2' -亞甲基聯(lián)吡啶。
[0006] 等k，Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 20)他，Vd,仰· 4348-4351公開了一系列三唑啉酮，發(fā)現(xiàn)它們是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑。
[0007] WO 2001/034578公開了具有抗幽門螺旋菌活性的某些取代的吡咯（包括，例如， 某些咪唑和苯并咪唑）。具體而言，WO ' 578公開了 1-[ (3-甲基-4-苯氧基-2-吡啶基） 甲基]-IH-苯并咪唑（參見40頁的化合物91)。
[0008] WO 2004/085406和相應(yīng)的US 7189718公開了作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的某些芐基噠 嗪酮。
[0009] WO 2005/102989和相應(yīng)的US 7166738公開了一些N-苯基2-苯基乙酰胺是非核 苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
[0010] WO 2006/067587公開了某些二芳基醚衍生物是逆轉(zhuǎn)錄酶的調(diào)節(jié)劑。
[0011] WO 2007/045572和WO 2007/045573公開了作為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的某些 2- (2-苯氧基苯基）N-苯基乙酰胺。
[0012] WO 2008/076225公開了作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的某些吲唑、苯并三唑和相關(guān)的 雙環(huán)化合物。
[0013] WO 2009/067166公開了某些芳氧基-、環(huán)烷基氧基-和雜環(huán)基氧基-吡啶以及 相關(guān)的化合物。這種化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如，適合于治療HIV感染。在公開 的化合物當(dāng)中，有某些3-(3, 5-二取代的苯氧基）-1-(1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-基甲 基）-4-(取代）吡啶-2 (IH)-酮。
[0014] US 2004/0192704公開了某些3-(苯氧基）芐基取代的5-元三唑酮、噁二唑酮 (oxadiazolones)和噻二挫酮（thiadiazolones)。公開的化合物是非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制 劑，可用于治療或預(yù)防HIV介導(dǎo)的疾病。
[0015] US 2007/0021442和WO 2007/015812公開了某些取代的芳香化合物。這種化合物 是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如，適合于治療HIV感染。
[0016] WO 2009/067166和WO 2011/120133公開了 HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
[0017] 本發(fā)明概述 本發(fā)明涉及4-嘧啶酮衍生物和它們抑制抑制逆轉(zhuǎn)錄酶、預(yù)防HIV感染、治療HIV感染 以及預(yù)防、治療AIDS和/或ARC和延遲其發(fā)作或發(fā)展的用途。
[0018] 本發(fā)明的詳細(xì)說明 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案（"實(shí)施方案1"）包括式I的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式I的化合物：
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中： M是CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH(CH3)、C(CH3) 2或C(O)N(RA); Z選自：噠嗪、噠嗪酮、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、吡嗪酮（pyrazinone)、三嗪和三嗪酮，各自 任選被一個(gè)或多個(gè)選自R4和R5的取代基取代，取代基的數(shù)量至多為化合價(jià)所允許的最多數(shù) 量； 每個(gè)R1獨(dú)立地選自：鹵素、CN、NO2、Cp4烷基、Cp4鹵代烷基、C2_4烯基、OHj-Cp4烷基、O-CV4 鹵代烷基、N(RA)Rb、C(0)N(Ra)Rb、C(0)Ra、C02Ra、SRa、S(0)Ra、S02Ra、SO2N(Ra)Rb、SO2N(Ra) C(0)Rb或被CN取代的C2_4烯基； R2選自： ⑴H， ⑵。卜6烷基， (3) Ch鹵代烷基， (4) 被1至3個(gè)取代基取代的CV6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地是：0H、O-CH烷基、O-CH 鹵代烷基、CN、N02、N(Ra)Rb、C(0)N(Ra)Rb、C(0)Ra、C02Ra、SRa、S(0)Ra、S(0) 2Ra、S(0) 2N(Ra)Rb、 N(Ra)C(0)Rb、N(Ra)CO2Rb、N(Ra)S(0) 2Rb、N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb、OC(0)N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)N(Ra)Rb 或N(Ra)C(O)C(O)N(Ra)Rb， (5) O-Cp6烷基，其中，烷基任選被I至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：0H、O-Cp6 烷基、0-(：1_6鹵代烷基、〇隊(duì)以1〇1^、（：(0)叭1^)1^、（：(0)#、〇) 21^、31^、3(0)#、5(0)21^或 S(O)2N(Ra)Rb, (6) O-Ch鹵代烷基， (7) 鹵素， (8) CN, (9) NO2, (10) N(Ra)Rb, (11) C(O)N(Ra)Rb, (12) C(O)Ra, (13) C(O)-Cp6 鹵代烷基， (14) C(O)ORa, (15) OC(O)Ra, (16) OC(O)N(Ra)Rb, (17) SRa, (18) S(O)Ra, (19) S(O)2Ra, (20) S(O)2N(Ra)Rb, (21) N(Ra)S(O)2Rb, (22) N(Ra)S(O)2N(Ra)Rb, (23) N(Ra)C(O)Rb, (24) N(Ra)C(O)N(Ra)Rb, (25) N(Ra)C(O)-C(O)N(Ra)Rb, (26) N(Ra)CO2Rb， (27) N(Rc)Rd, (28) C(O)N(Rc)Rd, (29) OC(O)N(Rc)Rd, (30) S(O)2N(Rc)Rd, (31) N(Ra)S(O)2N(Rc)Rd, (32) N(Ra)C(O)N(Rc)Rd, (33) N(Ra)C(O)-C(O)N(Rc)Rd, (34) CycA, (35) -0-CycA， (36) ArylA，或 (37) HetA； R3是H、C^烷基、鹵素、CN、C^氟烷基、0H、O-C^烷基和O-C^鹵代烷基； R4和R5各自獨(dú)立地選自： ⑴H， (2) Cp6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基，每個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取 代，取代基的數(shù)量至多為化合價(jià)所允許的最多數(shù)量：〇H、O-Cp6烷基、O-CH鹵代烷基、CN、 N02、N(Ra)Rb、C(0)N(Ra)Rb、C(0)Ra、C02Ra、SRa、S(0)Ra、S(0) 2Ra、S(0)2N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)Rb、 N(Ra)CO2Rb、N(Ra)S(0) 2Rb、N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb、OC(0)N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)N(Ra)Rb、N(Ra)C(0) C(0)N(RA)RB、CycB、ArylB*HetB， (3) 任選另外被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的CV6鹵代烷基，取代基的數(shù)量至 多為化合價(jià)所允許的最多數(shù)量：〇H、O-CV6烷基、O-C卜6鹵代烷基、CN、NO2、N(Ra)Rb、C(0)N(Ra) Rb、C(0)Ra、C02Ra、SRa、S(0)Ra、S(0) 2Ra、S(0)2N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)Rb、N(Ra)C02Rb、N(Ra)S(0) 2Rb、 N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb、OC(0)N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb、CycB、ArylB和 HetB， (4) O-Cp6烷基，其中，烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，取代基的 數(shù)量至多為化合價(jià)所允許的最多數(shù)量：〇H、O-Cp6烷基、O-CH鹵代烷基、CN、NO2、N(Ra)Rb、 C(O)N(Ra)Rb,C(0)R\CO2Ra,SR\S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)2N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)CO2Rb, N(Ra)S(0) 2Rb、N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb、OC(0)N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb、 CycB、ArylB和HetB， (5) 任選另外被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的O-Cp6鹵代烷基，取代基的數(shù)量 至多為化合價(jià)所允許的最多數(shù)量：〇H、O-CV6烷基、O-C卜6鹵代烷基、CN、NO 2、N(Ra) RB、C(O) N (Ra) Rb、C (0) Ra、C02Ra、SRa、S(0) Ra、S(0) 2Ra、S(0) 2N (Ra) Rb、N (Ra) C (0) Rb、N (Ra) C02Rb、N (Ra) S(0) 2Rb、N (Ra)S(0) 2N (Ra) Rb、OC (0) N (Ra) Rb、N (Ra) C (0) N (Ra) Rb、N (Ra) C (0) C (0) N (Ra) Rb、CycB、 ArylB和HetB， (6)鹵素， (7) CN， (8) NO2, (9) N(Ra)Rb, (10) C(O)N(Ra)Rb, (11) C(O)Ra, (12) C (O)-Cp6鹵代烷基， (13) C(O)ORa, (14) OC(O)Ra, (15) OC(O)N(Ra)Rb, (16) SRa， (17) S(O)Ra, (18) S(O)2Ra, (19) S(O)2N(Ra)Rb, (20) N(Ra)S(O)2Rb, (21) N(Ra)S(O)2N(Ra)Rb, (22) N(Ra)C(O)Rb, (23) N(Ra)C(O)N(Ra)Rb, (24) N (Ra) C (0) -C (0) N (Ra) Rb， (25) N(Ra)CO2Rb, (26) N(Rc)Rd, (27) C(O)N(Rc)Rd, (28) OC(O)N(Rc)Rd, (29) S(O)2N(Rc)Rd, (30) N(Ra)S(O)2N(Rc)Rd, (31) N(Ra)C(O)N(Rc)Rd, (32) N(Ra)C(O)-C(O)N(Rc)Rd, (33) OH， (34) CycB， (35) ArylB, (36) HetB, (37) -J-CycB, (38) -J-ArylB，和 (39) -J-HetB, 或相鄰原子上的R4和R5可以與它們相連接的原子連在一起，形成稠合的CycC、ArylC 或HetC; CycAXycB和CycC獨(dú)立地是碳環(huán)基，所述碳環(huán)基是C3_8環(huán)烷基、C5_8環(huán)烯基或C7_12雙環(huán) 飽和或不飽和的非芳環(huán)系統(tǒng)，其中，一個(gè)環(huán)與另一個(gè)環(huán)稠合或橋接；其中，碳環(huán)基任選被總 共1至6個(gè)取代基取代，其中： (i) O至6個(gè)取代基各自獨(dú)立地是： (1) 鹵素， (2) CN, ⑶。卜6烷基， (4) OH, (5) O-C1-J5烷基， (6) Ch鹵代烷基， (7) O-C^6鹵代烷基， ⑶Cp6烯基，或 (9)被CN取代的CV6烯基，和 (ii) 0至2個(gè)取代基各自獨(dú)立地是： (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ， (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的CV6烷基， (10) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C2_6烯基， 或 (11) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C2_6炔基； ArylA、ArylB和ArylC獨(dú)立地是任選被總共I至8個(gè)取代基取代的芳基，其中： (1) 0至8個(gè)取代基各自獨(dú)立地是： ⑴。卜6烷基， (2) 任選被1至3個(gè)額外的取代基取代的Cp6鹵代烷基，每個(gè)