一種采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術領域，設及利用采用微通道模塊化反應裝置制備維庫漠 錠中間體2 0，16 0 -二嗽晚基-3a-哲基-17-酬-5a-雄醬燒的方法。
【背景技術】
[000引 維庫漠錠（vecuroniumbromide)，化學名為漠化1-[3a, 17 0 -二己酷氧 基-2 0 -(1-嗽晚基）-5a-雄醬燒-16 0 -基]-1-甲基嗽晚，為單季錠類固醇類中效非去 極化肌松藥，主要作為全麻輔助用藥，用于全麻時的氣管插管及手術中的肌肉松弛。本品具 有起效快、持續(xù)時間短、無積蓄作用、不產(chǎn)生屯、動過速和血壓變化、不釋放組織胺的特點。維 庫漠錠是國家醫(yī)保己類品種，是"十五"期間生產(chǎn)、科研重點推薦品種，有著非常廣闊的市場 前景。國內(nèi)外對維庫漠錠的合成方法及工藝改進報道較多，但該些方法普遍存在著反應時 間過長，產(chǎn)率低，反應后處理麻煩，成本高等缺點。常用的合成路線如下；
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，其特征在于，該方法 包括如下步驟： (1) 將水與2 α，3 α -環(huán)氧-16 α -溴-17-酮-5 α -雄留烷的哌啶溶液分別泵入微通道 模塊化反應裝置中，在微通道模塊化反應裝置的微反應器中控制反應溫度為100~150°C、 反應停留時間為30~45min ; (2) 步驟（1)的反應結(jié)束后，將反應液減壓蒸餾，除去水和哌啶； (3) 將步驟（2)處理后的殘余液體用稀鹽酸溶液溶解并調(diào)節(jié)pH值至2~3 ;然后加入 二氯甲烷洗雜質(zhì)，分液，取上層水相； (4) 步驟（3)得到的水相用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至9~10,再用二氯甲烷進行萃取； (5) 步驟⑷萃取后得到的有機相用無水硫酸鈉干燥，并進行減壓濃縮，即得維庫溴銨 中間體2 β，16 β -二哌啶基-3 α -羥基-17-酮-5 α -雄甾烷。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，其 特征在于，步驟（1)中，2 α，3 α -環(huán)氧-16 α -溴-17-酮-5 α -雄甾烷與哌啶的摩爾比為 1:10 ~20〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法， 其特征在于，步驟（1)中，2 α，3 α -環(huán)氧-16 α -溴-17-酮-5 α -雄甾燒與水的摩爾比為 1:15 ~30。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，其 特征在于，步驟（1)中，所述的反應溫度為120~140°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，其 特征在于，步驟（1)中，所述的反應停留時間為35~45min。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，其 特征在于，步驟（1)中，所述的微通道模塊化反應裝置包括第一原料儲罐、第二原料儲罐、 微結(jié)構(gòu)混合器、微結(jié)構(gòu)反應器和和產(chǎn)品收集瓶，其中，第一原料儲罐與第二原料儲罐分別通 過管道與微結(jié)構(gòu)混合器串聯(lián)，微結(jié)構(gòu)混合器通過管道分別與微結(jié)構(gòu)反應器和產(chǎn)品收集瓶連 接。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，其 特征在于，步驟（2)中，減壓蒸餾溫度為20~50°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，其 特征在于，步驟（3)中，所述的稀鹽酸溶液，其溶質(zhì)HCl的濃度為lmol/L ;加入二氯甲烷洗 雜時，二氯甲烷的體積用量與步驟（1)中水的體積相同，洗雜共1~3次。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，其 特征在于，步驟（4)中，所述的NaOH水溶液，溶質(zhì)NaOH的濃度為20wt% ;用二氯甲烷進行 萃取時，二氯甲烷的體積用量與步驟（1)中水的體積相同，萃取共1~3次。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法， 其特征在于，步驟（5)中，減壓濃縮溫度為20~50°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種采用微通道模塊化反應裝置制備維庫溴銨中間體的方法，將水與2α,3α-環(huán)氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分別泵入微通道模塊化反應裝置中，在微通道模塊化反應裝置的微反應器中控制反應溫度為100～150℃、反應停留時間為30～45min；反應結(jié)束后，將反應液減壓蒸餾，除去水和哌啶；殘余液體用稀鹽酸溶液溶解并調(diào)節(jié)pH值至2～3；然后加入二氯甲烷洗雜質(zhì)，分液，取上層水相；水相用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至9～10，再用二氯甲烷進行萃?。惠腿『蟮玫降挠袡C相用無水硫酸鈉干燥，并進行減壓濃縮，即得維庫溴銨中間體2β,16β-二哌啶基-3α-羥基-17-酮-5α-雄甾烷。
【IPC分類】C07J43-00
【公開號】CN104829676
【申請?zhí)枴緾N201510257389
【發(fā)明人】郭凱, 方正, 王夢雪, 何偉, 歐陽平凱
【申請人】南京工業(yè)大學
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月19日