回流冷凝管、干燥管的2000mL三口燒瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室溫攪拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，體系冒泡劇烈，加料完畢加熱回流反應3h，TLC檢測原料反應完全， 停止反應。體系降至室溫后慢慢倒入400mL冰水中，劇烈攪拌0. 5h，自然升至室溫，靜置分 層，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉 （IOOmLX 2)洗滌，干燥濃 縮后得到I為黃色固體49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l:l，300mL)重結(jié)晶，得到產(chǎn)品I為淡黃色 固體（48.(^，116臟〇1)，冊1^：檢測純度為99.5%，收率為97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0060] 實施例7制備2- (5-溴-2-甲基芐基）-5- (4-氟苯基）噻吩I
[0061] . IT
E：
[0062] 向裝有溫度計、回流冷凝管、干燥管的2000mL三口燒瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室溫攪拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，體系冒泡劇烈，加料完畢加熱回流反應3h，TLC檢測原料反應完全， 停止反應。體系降至室溫后慢慢倒入400mL冰水中，劇烈攪拌0. 5h，自然升至室溫，靜置分 層，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉 （IOOmLX 2)洗滌，干燥濃 縮后得到I為黃色固體49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l:l，300mL)重結(jié)晶，得到產(chǎn)品I為淡黃色 固體（48.(^，116臟〇1)，冊1^：檢測純度為99.5%，收率為97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0063] 實施例8制備2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩I
[0064]
[0065] 向裝有溫度計、回流冷凝管、干燥管的2000mL三口燒瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室溫攪拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，體系冒泡劇烈，加料完畢加熱回流反應3h，TLC檢測原料反應完全， 停止反應。體系降至室溫后慢慢倒入400mL冰水中，劇烈攪拌0. 5h，自然升至室溫，靜置分 層，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉 （IOOmLX 2)洗滌，干燥濃 縮后得到I為黃色固體49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l: 1，300mL)重結(jié)晶，得到產(chǎn)品I為淡黃 色固體（48.(^，116臟〇1)，冊^：檢測純度為99.5%，收率為97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0066]
[0067] 以上所述僅是本發(fā)明的實施方式的舉例，應當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進和變型，這些改進和變 型也應視為本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種2- (5-溴-2-甲基芐基）-5- (4-氟苯基）噻吩的制備方法，其特征在于包括如 下步驟： 1) 2-溴噻吩和對溴氟苯通過偶聯(lián)反應獲得2-(4-氟苯基）噻吩； 2) 2-(4-氟苯基）噻吩與2-甲基-5-溴苯甲酸通過傅克反應獲得5-溴-2-甲基苯 基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮； 3) 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮經(jīng)過還原反應獲得2-(5-溴-2-甲基 芐基）-5- (4-氟苯基）噻吩。2. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方 法，其特征在于：在步驟1)中，先通過對溴氟苯制備格式試劑，然后通過所述的格氏試劑 與2-溴噻吩在過渡金屬催化下反應，得到化合物2-(4-氟苯基）噻吩。3. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方 法，其特征在于：在步驟2)中，先由2-甲基-5-溴苯甲酸制備2-甲基-5-溴苯甲酰氯，在 將2-甲基-5-溴苯甲酰氯與2-(4-氟苯基）噻吩進行傅克反應，得到化合物5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮。4. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方 法，其特征在于：在步驟3)中，所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮進行 還原反應得到目標化合物2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩。5. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方 法，其特征在于：在步驟1)中，反應溫度為10~70°C;溶劑選自四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正 丁醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯中的一種或兩種以上的組合；所述反應時間為5~24h，催化劑 選自乙酸鈷、二氯化鈷、二（乙酰丙酮）鈷、三（乙酰丙酮）鈷、乙酸鈀、二氯化鈀、[1，1'-雙 (二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀、四（三苯基膦）鈀、二（乙酰丙酮）鈀、（1，5-環(huán)辛二烯） 二氯化鈀、乙酸鎳、氯化鎳、雙（三苯基磷）氯化鎳的一種或兩種以上的組合。6. 如權(quán)利要求5所述的一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方 法，其特征在于：在步驟1)中，反應溫度為35~85°C;反應時間為2~12h。7. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方 法，其特征在于：在步驟2)中，反應溫度為-30~50°C，溶劑選自二氯甲烷、硝基苯、乙二醇、 四氫呋喃、二甲亞砜、二甲苯中的一種或兩種以上的組合，所述反應時間為2~24h，催化劑 選自氯化鋅、三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化鈦中的一種或兩種以上的組合。8. 如權(quán)利要求7所述的一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方 法，其特征在于：在步驟2)中，所述的酰化試劑為草酰氯或氯化亞砜，反應溫度為15~45 °C;所述反應時間為2~15h;催化劑為DMF。9. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方法， 其特征在于：在步驟3)中，溶劑選自四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、2-甲基四氫呋喃、 甲苯中的一種或兩種以上的組合，所述反應時間為2~10h，還原試劑選自三氯化鋁、四氯化 錫、硼氫化鈉、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化鐵、四氫鋁鋰、二氯化鋅、硫酸、二氯化鈀、氧 化鋁中的一種或兩種以上的組合。
【專利摘要】本發(fā)明一種2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制備方法，先采用2-溴噻吩和對溴氟苯通過偶聯(lián)反應獲得2-(4-氟苯基)噻吩；再通過2-(4-氟苯基)噻吩與2-甲基-5-溴苯甲酸通過傅克反應獲得5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮；最后是將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮經(jīng)過還原反應獲得2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩。本發(fā)明利用廉價、易得的對溴氟苯和2-甲基-5-溴苯甲酸為原料合成卡格列凈中間體，產(chǎn)品容易提純，具有操作簡便，成本低，對環(huán)境友好的優(yōu)點。
【IPC分類】C07D333/12
【公開號】CN104892566
【申請?zhí)枴緾N201510287802
【發(fā)明人】劉烽, 潘仙華, 張鑫, 李曉軍, 趙東賢
【申請人】上海應用技術(shù)學院
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年5月29日