作為激酶抑制劑的經(jīng)取代三環(huán)苯并咪唑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及經(jīng)取代的三環(huán)苯并咪唑及其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及包含此類化 合物的藥物組合物，其中所述藥物組合物可特別地用于治療CDK8相關(guān)疾病，例如癌癥 (例如，結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、肺癌以及其他實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤（hematological malignancy))、自身免疫病和炎性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶是專用于將磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)的酶。靶蛋白質(zhì)的磷酸化 導(dǎo)致其活性的功能性改變，并且還可修飾與其他蛋白質(zhì)的締合、運(yùn)輸和亞細(xì)胞定位。據(jù)估 計(jì)，全部蛋白質(zhì)中有高達(dá)30%可被激酶修飾。因此，激酶是大多數(shù)細(xì)胞途徑（尤其是參與信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的那些）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。磷酸化是在生物分子水平上的信息傳輸方式。存在位于 細(xì)胞膜中的受體蛋白激酶和位于細(xì)胞質(zhì)中的非受體蛋白激酶。
[0003] 細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶（CDK)是需要針對(duì)其活性的細(xì)胞周期蛋白的非 受體激酶。CDK包含Ser/Thr激酶家族，其分為兩類，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程的細(xì)胞周期 CDK 以及有助于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄 CDK「Malumbres 等，Nat Rev Cancer9 :153_166, (2009)； Sausville, Trends Mol Med8 ：S32~S37, (2002)]。第一類涵蓋細(xì)胞周期機(jī)制（machinery) 的核心組分，包括細(xì)胞周期蛋白D依賴性激酶4和6,以及細(xì)胞周期蛋白E-CDK2復(fù)合物，其 使成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白R(shí)b連續(xù)磷酸化以促進(jìn)G1/S轉(zhuǎn)換。需要細(xì)胞周期蛋白A依賴性激酶 2和1來調(diào)節(jié)S期進(jìn)程，而細(xì)胞周期蛋白B-CDK1復(fù)合物控制G2/M轉(zhuǎn)換并參與有絲分裂進(jìn)程 「Pines，Semin Cancer Biol5 :305_313，（1994)]。細(xì)胞周期 CDK 的功能激活部分地取決 于異二聚體細(xì)胞周期蛋白-⑶K復(fù)合物的形成，其可通過與內(nèi)源性Cip/Kip或INK4抑制劑 締合來調(diào)節(jié)「Sherr等，Genes Dev13 :1501_1512，（1999) ]。Q)K還可通過磷酸化來調(diào)控， 包括由CDK激活激酶（CAK，細(xì)胞周期蛋白H/CDK7/MAT1)所指導(dǎo)的陽性事件和陰性磷酸化事 件「Morgan，Nature374 :131-134, (1995)] 〇
[0004] 轉(zhuǎn)錄⑶K(包括細(xì)胞周期蛋白H-⑶K7、細(xì)胞周期蛋白c-⑶K8和細(xì)胞周期蛋白 T-⑶K9(P-TEFb))通過使RNA聚合物II的羧基端結(jié)構(gòu)域（CTD)磷酸化來促進(jìn)新生RNA 轉(zhuǎn)錄物的起始和延伸。CDK8是在所有真核生物中充當(dāng)轉(zhuǎn)錄輔激活因子的中介體復(fù)合物 (Mediator complex)的一部分。此外，描述了該復(fù)合物的兩種其他激酶組分⑶K11和 CDK19 (其在結(jié)構(gòu)上類似于 CDK8) [Drogat 等?Cell Reports2 :1_9,（2012) ]。CDK8 充當(dāng)癌 蛋白，尤其是在結(jié)腸直腸癌中，其中其調(diào)節(jié)聯(lián)蛋白（0-catenin)的活性，并且有相當(dāng)大 的興趣來開發(fā)特異性地靶向CDK8激酶活性的藥物[Firestein等，Nature 7212 :547-551， (2008)]〇
[0005] ⑶K8位于Chr. 13區(qū)域，已知其在40 %至60 %的結(jié)腸直腸癌中經(jīng)歷染色體增多 (chromosomal gain)。此外，通過免疫組織化學(xué)在70%腫瘤中檢測(cè)到高⑶K8表達(dá)[Adler 等，Cancer Res. 72 :2129-2139,（2008)]。表達(dá)升高的CDK8水平的結(jié)腸直腸癌細(xì)胞高度依 賴于其表達(dá)以用于增殖[Firestein等，Nature7212 :547-551，（2008)]。需要CDK8來促進(jìn) 迅速的腫瘤生長(zhǎng)以及使CRC腫瘤保持在未分化狀態(tài)。CDK8的表達(dá)在免疫缺陷動(dòng)物中誘導(dǎo) 病灶形成（focus formation)、不依賴于銷定的集落生長(zhǎng)（anchorage-independent colony growth)和腫瘤形成[Adler 等，Cancer Res. 72:2129-2139，（2008)]〇
[0006] 在對(duì)組蛋白變體macroH2A(mH2A)丟失的響應(yīng)中，CDK8水平也升高[Kapoor等， Nature 468(7327) : 1105-1109,（2011)]。組蛋白同工型mH2A的丟失有利于黑素瘤細(xì)胞的 惡性表型。促進(jìn)mH2A功能的腫瘤至少部分地由⑶K8的上調(diào)所介導(dǎo)。⑶K8的敲低能夠抑制 由體外和體內(nèi)mH2A丟失所誘導(dǎo)的黑素瘤細(xì)胞增殖的增強(qiáng)。
[0007] ⑶K8還參與響應(yīng)于化療的衰老細(xì)胞分泌活性。⑶K8和⑶K19的選擇性抑制阻遏了 響應(yīng)于化療治療所釋放的且刺激腫瘤生長(zhǎng)的某些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的表達(dá)[Porter等， PNAS (34) 109 :13799-13804,（2012)]。CDK8在基于用外源因子和內(nèi)源因子（例如LPS和其 他TLR激動(dòng)劑）刺激的促炎性細(xì)胞因子（例如，TNFa和IL6)表達(dá)中的作用迄今為止尚未 在我們所知的文獻(xiàn)中報(bào)道。因此，可認(rèn)為CDK8是在自身免疫病和炎性疾病治療中的新的新 興靶標(biāo)。
[0008] 由于途徑中KRAS和BRAF下游中的激活突變，⑶K8激酶的抑制還是用于靶向結(jié)腸 直腸癌的有吸引力的策略，包括針對(duì)抗EGFR治療的這些抗性[Dormer等，Nat Struct Mol Biol. 17 ：194-201, (2010)]〇
[0009] 相反，在所培養(yǎng)的"正常"后生動(dòng)物細(xì)胞中⑶K8缺乏并未影響細(xì)胞生存力 [Westerling等，Nature.382 :638-42(1996)]。因此，認(rèn)為CDK8抑制劑是有希望的用于癌 癥的藥劑。
[0010] ⑶K8的高表達(dá)顯著地提高了結(jié)腸癌特異性死亡率[Firestein等，Int J Cancer 126(12) :2863-2873,（2010)]并降低了患有乳腺癌和卵巢癌的患者中的無復(fù)發(fā)存活的持 續(xù)時(shí)間[Porter 等，PNAS(34) 109:13799-13804,（2012)]〇
[0011] 大多數(shù)小分子抑制劑通過與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合來阻斷激酶，所述ATP結(jié)合位點(diǎn)是 高度保守的，尤其是在CDK家族中。然而，大多數(shù)已知的CDK抑制劑是非選擇性的并表現(xiàn)出 不期望的副作用。因此，當(dāng)治療例如癌癥、自身免疫病和炎性疾病時(shí)，選擇性地靶向轉(zhuǎn)錄激 酶⑶K8的小分子是理想的。
[0012] 發(fā)明目的和內(nèi)容
[0013] 本發(fā)明人尤其令人驚訝地發(fā)現(xiàn)如本文中所定義的式（I)的化合物表現(xiàn)出對(duì)CDK8 的選擇性抑制活性。
[0014] 在第一方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其可藥用鹽
[0015]
[0016] 其中
[0017]X\X2和X3各自獨(dú)立地選自H'FAUinK-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、 氰基、環(huán)丙基和-Ci_3烷基，前提是選自Xi、X2和X3的至少兩個(gè)取代基不為H;
[0018]Z1和Z2在其所連接的碳原子上一起形成氧代基（oxogroup);或者Z1和Z2各自 獨(dú)立地選自H、-(V6烷基、-0T1和-N(T2) (T3);
[0019]Z3和Z4在其所連接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z3和Z4各自獨(dú)立地選自 H、-(^_6烷基、-0T1 和-N(T2) (T3);
[0020]Z5和Z6在其所連接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z5和Z6各自獨(dú)立地選自 H、-(^_6烷基、-0T1 和-N(T2) (T3);
[0021] X4不存在，或者選自-NR4_、-N(R4) (CH2)-、-C( = 0)NH-和-C( = 0)-;
[0022] R4選自H和-C^烷基；
[0023]Y1選自H、-C:_6烷基和4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)，前提是，如果X4 是-NR4-或-C( = 0)NH-，則在所述雜環(huán)上的連接點(diǎn)是碳，其中所述-Ci_6烷基任選地被獨(dú)立 地選自-0T1、-ST1、-N(T2) (T3)和5至6元飽和雜環(huán)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代，并且其 中所述4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、-C( = 0) KT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( =C^OT^-ST1 和-Cm烷基的一個(gè)或更多個(gè)取 代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2) (T3)的一個(gè)或更多個(gè)取 代基所取代；
[0024] T1、T2和T 3各自獨(dú)立地選自H和-C ^烷基，所述-C ^烷基任選地被獨(dú)立地選 自-N(T5) (T6)、-0T7、-ST7、硝基、氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T7、-S( = 0)20T8和-S( = 0) 2N(T5) (T6)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代；
[0025] T4是-C卜6烷基，所述-C卜6烷基任選地被獨(dú)立地選自-N(T 5) (T6)、-〇T7、-ST7、硝基、 氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T8、-S( = 0)20T7 和-S(= 0)2N(T5) (T6)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代；
[0026]T5、T6和T7各自獨(dú)立地選自H和-Ch烷基，所述-Ch烷基任選地被獨(dú)立地選自氨 基、羥基、巰基、硝基和氰基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代；并且
[0027]T8選自-CH烷基，所述-Ch烷基任選地被獨(dú)立地選自氨基、羥基、巰基、硝基和氰 基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。
[0028] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y1是4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)，前 提是，如果X4是-NR4-或_C( = 0)NH_，則在所述雜環(huán)上的連接點(diǎn)是碳，其中所述4至7兀 飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、-C( = 0)H、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( = (^OTVST1和-C卜3烷基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代，其 中所述-Ci_3烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2) (T3)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。
[0029] 在再一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X4不存在或者選自-NR4-和_N(R4) (CH2)-并且 Y1是4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)，前提是，如果X4是-NR4_，則在所述雜環(huán)上的 連接點(diǎn)是碳，其中所述4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、C1、 Br、I、-C( = 0)H、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( = 0) 0T1、-ST1 和-C卜3烷基的 一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2) (T3)的 一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。
[0030] 在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)選 自氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、環(huán)戊基、吡咯烷、四氫呋喃、硫雜環(huán)戊烷、吡唑烷、 環(huán)己基、哌啶、四氫吡喃、硫雜環(huán)己烷（thiane)、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡啶、芐基、氮雜環(huán)庚 烷、氧雜環(huán)庚烷和硫雜環(huán)庚烷（thiepane)，優(yōu)選地選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、環(huán)己基、哌啶、 哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、硫代嗎啉、吡啶、芐基和氮雜環(huán)庚烷。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中， 所述4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)選自哌啶、嗎啉和哌嗪，并且最優(yōu)選為哌嗪。
[0031] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述5至6元飽和雜環(huán)選自吡咯烷、哌啶和哌嗪。
[0032] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1、X2和X 3各自獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、 K-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、氰基、環(huán)丙基和-Ch烷基，前提是選自X\X2和X3 的至少兩個(gè)取代基不為H，其中所述-Ci_3烷基是甲基或乙基，優(yōu)選為甲基。可特別優(yōu)選的 是，X1是甲基。
[0033] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X\X2和X3各自獨(dú)立地選自FXKBinK-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、氰基、環(huán)丙基和-Ch烷基?？蛇M(jìn)一步優(yōu)選的是，所述-C 烷基是 甲基或乙基，更優(yōu)選為甲基。
[0034]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1 選自 H'F'CKBinK-OT^-NCT2) (T3)、_NHC( = 0) T4、硝基、氰基、環(huán)丙基和-Ci_3烷基，并且X2和X 3獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和-Ci_3烷基。還 可優(yōu)選的是X1選自FAKBinK-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、氰基、環(huán)丙基和-cv3 烷基，并且X2和X3獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X 1是甲基 并且X2和X 3獨(dú)立地選自F、C1、&和I。
[0035] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1、X2和X 3各自獨(dú)立地選自F、Cl、Br和I。在一個(gè) 特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1、X 2和X 3各自為Br。
[0036] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，選自X\X2和X 3的至少兩個(gè)取代基獨(dú)立地選自F、C1、 和I。
[0037] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z1和Z2各自獨(dú)立地選自烷基、-0T 1和_N(T2) (T3)。可優(yōu)選的是，Z1和Z 2各自為H。
[0038] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z3和Z4各自獨(dú)立地選自烷基、-0T 1和_N(T2) (T3)?？蓛?yōu)選的是，Z3和Z 4各自為H。
[0039] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z5和Z6各自獨(dú)立地選自烷基、-0T 1和_N(T2) (T3)?？蓛?yōu)選的是，Z5和Z 6各自為H。
[0040] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X4不存在，或者選自-NR 4-和-N(R4) (CH2)-。
[0041]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X4是-NR 4_并且Y1選自H和-Ch烷基，其中所述-Ch 烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1、-ST1、-N(T2) (T3)和5至6元飽和雜環(huán)的一個(gè)或更多個(gè)取代 基所取代。在該實(shí)施方案中，可特別優(yōu)選的是，所述5至6元飽和雜環(huán)選自吡咯烷、哌嗪和 嗎啉，其中連接點(diǎn)為氮。此外，可優(yōu)選的是，所述-CV 6烷基是-Ci_3烷基。
[0042] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X4不存在，并且Y 1是4至7元飽和雜環(huán)，其中所述4 至7元飽和雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、-C( = 0)H、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0) N(T2) (T3)、-C( = C^OT'-ST1和-C卜3烷基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代，其中所述-C卜3烷 基任選地被獨(dú)立地選自-0T 1和-N(T2)(T3)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。在該實(shí)施方案 中，可特別優(yōu)選的是，所述4至7元飽和雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、嗎啉、硫 代嗎啉和氮雜環(huán)庚烷，其中連接點(diǎn)為氮。在這一方面，哌嗪或哌啶可以是特別優(yōu)選的?？蛇M(jìn) 一步優(yōu)選的是，所述4至7元飽和雜環(huán)是5至6元飽和雜環(huán)，優(yōu)選為6元飽和雜環(huán)，其優(yōu)選 地選自哌啶和哌嗪。
[0043] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X4不存在，并且Y1是6元飽和雜環(huán)，其中所述6元飽 和雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自-0T1、-N(T2) (T3)和-Ci_3烷基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代， 其中所述-Ci_3烷基任選地被_N(T2)(T3)所取代。在該實(shí)施方案中，可特別優(yōu)選的是，所述 6元飽和雜環(huán)是哌嗪，其中連接點(diǎn)為氮。
[0044] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X4不存在，并且Y1是6元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述 6元飽和碳環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、-C( = (^KT^-NCT2) (T3)、-C(= 0)N(T2) (T3)、-C( = 0)0!\ -ST1和-C烷基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代，其中所述-C 烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2)(T3)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。在該實(shí)施方 案中，可特別優(yōu)選的是，所述6元飽和雜環(huán)選自哌嗪和哌啶，其中連接點(diǎn)為碳。
[0045] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X4是-NR4-并且Y1是4至6元飽和或不飽和芳族碳 環(huán)或雜環(huán)，其中所述4至6元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、Cl、Br、 I、-C( = (^H'-OT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( =C^OT^-ST1 和-C卜3烷基的一個(gè) 或更多個(gè)取代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2) (T3)的一個(gè) 或更多個(gè)取代基所取代。在該實(shí)施方案中，可特別優(yōu)選的是，所述4至6元飽和或不飽和芳 族碳環(huán)或雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、環(huán)己基、哌啶、四氫吡喃、吡啶和芐基，其中連接點(diǎn) 為碳。
[0046] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，T1、!12和T3各自獨(dú)立地選自H和-Cm烷基，所述-Cm 烷基任選地被獨(dú)立地選自-N(T5) (T6)、-0T7、-ST7、硝基和氰基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取 代。
[0047]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，T4是-C:_6烷基，所述-C:_6烷基任選地被獨(dú)立地選 自_n(t5) (1^、_〇疒、_訂7、硝基和氰基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。
[0048] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，T5、T6和T7各自獨(dú)立地選自H和-Cm烷基，所述-Cm 烷基任選地被獨(dú)立地選自氨基和羥基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。
[0049] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，T8選自-Ch烷基，所述-CH烷基任選地被獨(dú)立地選 自氨基和羥基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。
[0050] 本發(fā)明的第一方面的實(shí)施方案（A)涉及式（I)的化合物或其可藥用鹽
[0052] 其中[0053]X\X2和X3各自獨(dú)立地選自H'F'CUinK-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、
[0051] 氰基、環(huán)丙基和-Ci_3烷基，前提是選自X\X2和X3的至少兩個(gè)取代基各自獨(dú)立地選自F、C1、 和I;
[0054]Z1和Z2各自獨(dú)立地選自H、-C^烷基、-0T1和-N(T2) (T3);
[0055]Z3和Z4在其所連接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z3和Z4各自獨(dú)立地選自 H、-(^_6烷基、-0T1 和-N(T2) (T3);
[0056]Z5和Z6在其所連接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z5和Z6各自獨(dú)立地選自 H、 -(^_6烷基、-0T1 和-N(T2) (T3);
[0057]X4不存在，或者選自-NR4_、-N(R4) (CH2)-、-C(=0)NH-和-C(=0)-;
[0058]R4選自H和-C^烷基；
[0059]Y1選自H、-CH烷基和4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)，前提是，如果X4 是-NR4-或-C( = 0)NH-，則在所述雜環(huán)上的連接點(diǎn)是碳，其中所述-Ci_6烷基任選地被獨(dú)立 地選自-0T1、-ST1、-N(T2) (T3)和5至6元飽和雜環(huán)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代，并且其 中所述4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、-C( = 0) KT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( =C^OT^-ST1 和-Cm烷基的一個(gè)或更多個(gè)取 代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2) (T3)的一個(gè)或更多個(gè)取 代基所取代；
[0060] T1、T2和T 3各自獨(dú)立地選自H和-C ^烷基，所述-C ^烷基任選地被獨(dú)立地選 自-N(T5) (T6)、-0T7、-ST7、硝基、氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T7、-S( = 0)20T8和-S( = 0) 2N(T5) (T6)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代；
[0061] T4是-C H烷基，所述-C H烷基任選地被獨(dú)立地選自-N(T 5) (T6)、-〇T7、-ST7、硝基、 氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T8、-S( = 0)20T7 和-S( = 0)2N(T5) (T6)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代；
[0062]T5、T6和T7各自獨(dú)立地選自H和-Ch烷基，所述-Ch烷基任選地被獨(dú)立地選自氨 基、羥基、巰基、硝基和氰基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代；并且
[0063]T8選自-C H烷基，所述-C h烷基任選地被獨(dú)立地選自氨基、羥基、巰基、硝基和氰 基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。
[0064] 在第一方面的實(shí)施方案（A)的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1選自H、F、Cl、Br、 I、 -0T1、-N(T2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、氰基、環(huán)丙基和-Cu烷基；并且X 2和X 3獨(dú)立地選 自F、Cl、Br和I。在這一方面中可進(jìn)一步優(yōu)選的是，X1選自F、Cl、Br、I、硝基、氰基、環(huán)丙 基和_(^_ 3烷基；并且X 2和X 3獨(dú)立地選自F、Cl、Br和I。在這一方面中還可優(yōu)選的是，X1 是_(V3烷基，優(yōu)選為甲基；并且X2和X3獨(dú)立地選自F、Cl、Br和I。在涉及本發(fā)明段落的一 個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X 2和X 3是Br。
[0065]在第一方面的實(shí)施方案（A)的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y1是4至7元飽和或 不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)，前提是，如果X4是-NR4_或-C( = 0)NH-，則在所述雜環(huán)上的連接 點(diǎn)為碳，其中所述4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、Cl、Br、 I、-C( = (^H'-OT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( =C^OT^-ST1 和-C卜3烷基的一個(gè) 或更多個(gè)取代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2) (T3)的一個(gè) 或更多個(gè)取代基所取代。
[0066] 在第一方面的實(shí)施方案（A)的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X4不存在，并且Y1是4 至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述4至7元飽和或不飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)任 選地被獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-C( = (^KT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( = 0) OT^-ST1和-C i_3烷基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代，其中所述-C i_3烷基任選地被獨(dú)立地選 自-0T1和-N(T2)(T 3)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。就上述情況，所述4至7元飽和或不 飽和芳族碳環(huán)或雜環(huán)可選自氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、環(huán)戊基、吡咯烷、四氫呋 喃、硫雜環(huán)戊燒、吡挫燒、環(huán)己基、哌啶、四氫吡喃、硫雜環(huán)己燒、哌嘆、嗎啉、硫代嗎啉、吡啶、 芐基、氮雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)庚烷和硫雜環(huán)庚烷，優(yōu)選地選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、環(huán)己基、哌 啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、硫代嗎啉、吡啶、芐基和氮雜環(huán)庚烷；可特別優(yōu)選地選自吡咯烷、 哌啶和哌嗪。在這一方面中還可優(yōu)選的是，X 4不存在，并且Y 1是4至7元飽和雜環(huán)，其中所 述4至7元飽和雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、-C( = (^^-OT^-NCT2) (T3)、-C(= 0)N(T2) (T3)、-C( = C^OT^-ST1和-C卜3烷基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。其中所述-C卜3 烷基任選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2) (T3)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。
[0067] 在第一方面的實(shí)施方案（A)中還可優(yōu)選的是，X4不存在，并且Y1是哌嗪，其中 所述哌嗪任選地被獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-C( = 0)H、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( = 0)0!\ -ST1和-C 烷基的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代，其中所述-C 烷基任 選地被獨(dú)立地選自-0T1和-N(T2)(T3)的一個(gè)或更多個(gè)取代基所取代。最后，在這一方面中 可優(yōu)選的是，X 4不存在，并且Y 1是哌嗪，其中在所述哌嗪上的連接點(diǎn)為氮。
[0068] 在第一方面的實(shí)施方案（A)的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z1、Z2、Z 3、Z4、Z5和Z 6各 自獨(dú)立地選自扎-Ch烷基、-0T1和-N(T2) (T3)。在這一方面中可優(yōu)選的是，Zi、Z2、Z3、Z4、Z 5 和Z6各自獨(dú)立地選自H和-Ch