側(cè)基帶有雙手性碳原子的苯乙炔衍生物及制備和應(yīng)用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種光學(xué)活性螺旋聚苯乙炔衍生物,本發(fā)明也涉及該聚苯乙炔衍 生物的制備方法和在制備手性固定相中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性現(xiàn)象在自然界中普遍存在,氨基酸、多糖、蛋白質(zhì)、DNA等都是手性分子,很多 生物學(xué)和藥理性的有效化合物,如藥物、農(nóng)藥、食品添加劑都具有手性。手性藥物是指具有 藥理活性的手性化合物組成的藥物。由于生命體中一些重要受體、運(yùn)載蛋白和酶等都具有 高度的立體選擇性,不同手性藥物對(duì)映體在生物體內(nèi)可能表現(xiàn)出完全不同的藥理作用、代 謝動(dòng)力、毒性等。因此,識(shí)別與拆分對(duì)映體對(duì)生命科學(xué)和藥物化學(xué)的研宄以及對(duì)于人類的健 康都十分重要。
[0003] 對(duì)外消旋體實(shí)施拆分是獲得手性物質(zhì)的重要途徑,包括機(jī)械拆分法、化學(xué)拆分法、 生物化學(xué)拆分法、色譜拆分法、萃取拆分法、膜拆分法等。其中,色譜拆分法,特別是高效液 相色譜(HPLC)直接拆分法,憑借其分離效能高、靈敏度高、應(yīng)用范圍廣、分析速度快、載液 流速快等優(yōu)點(diǎn)成為目前最具優(yōu)勢的光學(xué)異構(gòu)體拆分的方法。使用手性固定相(CSP)的高效 液相色譜手性分離因柱容量大、經(jīng)濟(jì)、直接有效、可進(jìn)行大規(guī)模制備分離等優(yōu)點(diǎn)被公認(rèn)為是 一種檢測對(duì)映體過量(ee)值和獲得純凈單一對(duì)映體的可靠的方法。目前已經(jīng)成功制備了 許多商品化的手性固定相,并拆分了幾十類、上萬種外消旋混合物。
[0004] 高效液相色譜手性固定相按其來源分類,主要有天然聚合物改性手性固定相和合 成聚合物類手性固定相。多糖類手性固定相作為天然聚合物改性手性固定相中應(yīng)用最廣泛 的一類,已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用,而合成聚合物手性固定相目前實(shí)現(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用的并不 多。
[0005] 具有功能化側(cè)基的聚苯乙炔衍生物,已經(jīng)吸引廣泛的關(guān)注。憑借優(yōu)異的光學(xué)性質(zhì) 和手性識(shí)別能力,帶有手性功能化側(cè)基的聚苯乙炔衍生物在手性識(shí)別與拆分領(lǐng)域具有廣闊 的發(fā)展與應(yīng)用前景。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有較好的手性拆分能力的側(cè)基帶有雙手性碳原子 的苯乙炔衍生物。本發(fā)明的目的還在于提供一種側(cè)基帶有雙手性碳原子的苯乙炔衍生物的 制備方法及其應(yīng)用方法。
[0007] 本發(fā)明的側(cè)基帶有雙手性碳原子的苯乙炔衍生物具有如下結(jié)構(gòu)式:
[0008]
[0009] 其中,R1與手性氨基醇
中的的R1相同;R2與叔丁基氧羰基保護(hù)的氨基 酸1
中的R2相同。
[0010] 本發(fā)明的側(cè)基帶有雙手性碳原子的苯乙炔衍生物的制備方法為:
[0011] 將結(jié)構(gòu)式?
的帶有活性羥基的光學(xué)活性苯乙炔衍生物與結(jié)構(gòu)式為
勺叔丁基氧羰基保護(hù)的氨基酸反應(yīng),生成結(jié)構(gòu)式為 ( 基帶有雙手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物,其中,R1與手性氨基醇
中的的R1相 同;R2與叔丁基氧羰基保護(hù)的氨基S
中的R2相同。
[0012] 將所述側(cè)基帶有雙手性碳原子的苯乙炔衍生物在銠系催化劑作用下進(jìn)行聚合得 到側(cè)基帶有雙手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物。
[0013] 本發(fā)明的側(cè)基帶有雙手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物用涂敷溶劑溶解后,涂敷 在氨丙基大孔硅膠上制備涂敷型高效液相色譜手性固定相。
[0014] 本發(fā)明合成了一系列帶有雙手性碳原子的光學(xué)活性苯乙炔衍生物,并在銠系催化 劑的作用下實(shí)現(xiàn)其聚合,合成了一系列側(cè)基帶有雙手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物,并 制備相應(yīng)的涂敷型手性固定相,以實(shí)現(xiàn)對(duì)某些對(duì)映體的有效拆分。
[0015] 本發(fā)明的側(cè)基帶有雙手性碳原子的聚苯乙炔衍生物涂敷型手性固定相具有較好 的手性拆分能力,對(duì)某些對(duì)映體有良好的拆分效果,實(shí)現(xiàn)了對(duì)某些對(duì)映體的基線分離。本 發(fā)明的一系列側(cè)基帶有雙手性碳原子的涂敷型螺旋聚苯乙炔高效液相色譜手性固定相具 有分離效能高、靈敏度高、分析速度快等優(yōu)點(diǎn),在外消旋體拆分領(lǐng)域具有十分廣闊的應(yīng)用前 景。
【附圖說明】
[0016] 圖1為以N,N-二甲基甲酰胺為涂敷溶劑,由實(shí)施例2制備的側(cè)基帶有叔丁基氧 羰基-D-纈氨酸酯的螺旋聚苯乙炔衍生物(PPA-A-Phg-Boc-D-Val)制備的手性固定相對(duì) 1-苯基-2-丙炔-1-醇的色譜拆分圖。
[0017] 圖中高效液相色譜測試所用流動(dòng)相為正己烷/異丙醇(95/5,v/v),流速為0.1 mL/ min,測試溫度為25 °C。
[0018] 圖中h是先被洗脫出來的對(duì)映體的洗脫時(shí)間,12是第二個(gè)被洗脫出來的對(duì)映體的 洗脫時(shí)間,h是由1,3, 5-三叔丁基苯所測定的死時(shí)間。
[0019] α是分離因子,是評(píng)價(jià)手性固定相的一個(gè)重要因素。α = 1.00時(shí),沒有手性識(shí)別 能力,α =~1時(shí),具有一定的手性識(shí)別能力,α >1時(shí),α值越大,手性識(shí)別能力越強(qiáng)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。
[0021] [1]式(1)所示的帶有雙手性碳原子的光學(xué)活性苯乙炔衍生物,
[0022]
[0023] 式⑴中,R1與手性氨基!
的R1定義相同,R2與叔丁基氧羰基保護(hù)的 氨基酵
的R2定義相同。
[0024] [2]制備式⑴所示的帶有雙手性碳原子的光學(xué)活性苯乙炔衍生物的方法,該方 法包括:將式(2)所示的帶有活性羥基的光學(xué)活性苯乙炔衍生物與式(3)所示的叔丁基氧 羰基保護(hù)的氨基酸反應(yīng),
[0025]
[0026] 式⑵中,R1的定義與式⑴中R1的定義相同;式⑶中,R 2的定義與式⑴中R2 的定義相同。
[0027] [3]制備側(cè)基帶有雙手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物的方法,該方法包括:采 用銠系催化劑實(shí)現(xiàn)式(1)所示的帶有雙手性碳原子的苯乙炔衍生物單體的均聚,合成一系 列側(cè)基帶有雙手性碳原子的光學(xué)活性螺旋聚苯乙炔衍生物。
[0028] [4]按照上述[3]的方法制備的側(cè)基帶有雙手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物用 于制備涂敷型高效液相色譜手性固定相的用途。
[0029] [5]涂敷型高效液相色譜手性固定相的制備方法,該方法包括:將按照上述[3]的 方法制備的側(cè)基帶有雙手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物用涂敷溶劑溶解后,涂敷在氨丙 基大孔硅膠上。
[0030] [6]按照上述[5]所述的方法制備得到的涂敷型高效液相色譜手性固定相。
[0031] 以下舉例對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0032] 本發(fā)明涉及式(1)所示的帶有雙手性碳原子的光學(xué)活性苯乙炔衍生物,
[0033]
[0034] 式(1)中,R1與手性氨基醇
丨R1定義相同,手性氨基醇優(yōu)選為L-苯 丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-纈氨醇、L-亮氨醇、L-異亮氨醇、L-蛋白醇、L-半光氨醇、L-組 氨醇、L-丙氨醇、L-精氨醇、L-天冬氨醇、L-谷氨醇、L-賴氨醇、L-脯氨醇、L-絲氨醇、 L-蘇氨醇、L-色氨醇以及L-酪氨醇等;R2與叔丁基氧羰基保護(hù)的氨基酸
R2定義相同,叔丁基氧羰基保護(hù)的氨基酸優(yōu)選為Boc-L-纈氨酸、Boc-D-纈氨酸、Boc-L-丙 氨酸、Boc-D-丙氨酸、Boc-L-環(huán)丙基丙氨酸、Boc-D-環(huán)丙基丙氨酸、Boc-L-環(huán)己基丙 氨酸、Boc-D-環(huán)己基丙氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-D-亮氨酸、Boc-N-甲基-L-亮氨酸、 Boc-N-甲基-D-亮氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-D-脯氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-D-色氨酸、 Boc-L-苯甘氨酸、Boc-D-苯甘氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-D-苯丙氨酸、Boc-L-2-甲基 苯丙氨酸、Boc-D-2-甲基苯丙氨酸、Boc-L-3-甲基苯丙氨酸、Boc-D-3-甲基苯丙氨酸、 Boc-L-2-二氟甲基苯丙氨酸、Boc_2_(二氟甲基)-D-苯丙氨酸、Boc-L-4-二氟甲基苯丙氨 酸、Boc-D-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-氯苯丙氨酸、Boc-D-2-氯苯丙氨酸、Boc-L-4-氯 苯丙氨酸、Boc-D-4-氯苯丙氨酸、Boc-L-2, 4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-2, 4-二氯苯丙氨酸、 Boc-L-3, 4_二氣苯丙氛酸、Boc-D-3, 4_二氣苯丙氛酸等。
[0035] 本發(fā)明涉及式(2)所示的帶有活性羥基的光學(xué)活性苯乙炔衍生物與式(3)所示的 叔丁基氧羰基保護(hù)的氨基酸反應(yīng),
[0038] 式⑵中,R1的定義與式⑴中R1的定義相同;式⑶中,R 2的定義與式⑴中R2 的定義相同。
[0039] 反應(yīng)需要加入縮合劑進(jìn)行,縮合劑可以為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二 亞胺鹽酸鹽(EDCI)或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)中的一種,優(yōu)選為EDCI。
[0040] 反應(yīng)需要加入催化劑進(jìn)行,催化劑可以為4-二甲氨基吡啶(DMP)或1-羥基苯并 三唑(HOBT)中的一種,優(yōu)選為DMAP。
[0041] 作為上述反應(yīng)中原料的比例,式(2)所示的帶有活性羥基的光學(xué)活性苯乙炔衍 生物與式(3)所示的叔丁基氧羰基保護(hù)的氨基酸的摩爾比為1:0. 2~15的比例,優(yōu)選 為1:1~10。式(2)所示的帶有活性羥基的光學(xué)活性苯乙炔衍生物