新穎的作為γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的三環(huán)3,4-二氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】新穎的作為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的三環(huán)3,4-二氫-2H-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-1，6-二酮衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的用作γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的三環(huán)3,4_二氫-2H-吡啶并_[l，2_a] 吡嗪-1，6-二酮衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備此類新穎化合物的方法、包括所述化 合物作為活性成分的藥物組合物連同所述化合物作為藥劑的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 阿爾茨海默病（AD)為一種以記憶、認(rèn)知與行為穩(wěn)定性喪失為特點(diǎn)的進(jìn)行性神經(jīng) 退化疾病。AD折磨6%-10%超過(guò)65歲的群體且對(duì)于超過(guò)85歲的群體高達(dá)50%。其為癡 呆癥的首要原因并且為心血管疾病和癌癥之后的第三大死亡原因。目前對(duì)AD并無(wú)有效的 治療。在美國(guó)與AD相關(guān)的總花費(fèi)每年超過(guò)$1000億。
[0004] AD的病因并不單純，但是，其與某些風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，包括（1)年齡，（2)家族史及 (3)頭部創(chuàng)傷；其他因素包括環(huán)境毒素和低教育程度。在邊緣和大腦皮質(zhì)中的特定神經(jīng)病 理病變包括由過(guò)度磷酸化的τ蛋白組成的胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)及淀粉樣β肽的纖維聚集體 的胞外沉積（淀粉樣斑塊）。淀粉樣斑塊的主要組分為各種長(zhǎng)度的淀粉樣β (Α_β、Αβ或 Αβ)肽。其變體，ΑΜ-42-肽（Αβ-42)，被認(rèn)為是淀粉樣蛋白形成的主要致病因子。另一 種變體為Αβ 1-40-肽（Αβ-40)。Αβ為前體蛋白（β淀粉樣前體蛋白（β-APP或APP)) 的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物。
[0005] AD的家族性、早發(fā)性的體染色體顯性遺傳形式是與β -淀粉樣前體蛋白（β -APP 或ΑΡΡ)及老化素（presenilin)蛋白1和2中的錯(cuò)義突變有關(guān)。在某些患者中，AD的發(fā)病 后期形式已經(jīng)與載脂蛋白E(ApoE)基因的特定的等位基因以及最近α 2-巨球蛋白中的突 變的發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)，該突變可能與至少30 %的AD群體有關(guān)聯(lián)。盡管有此異質(zhì)性，所有的AD形 式呈現(xiàn)類似的病理結(jié)果?；蚍治鲆烟峁┝?AD合理治療方法的最佳線索。迄今發(fā)現(xiàn)的所 有突變，影響促淀粉樣蛋白生成的肽（被稱為Αβ-肽（Αβ)，確切為Αβ42)的定性或定 量生產(chǎn)，并且已經(jīng)給予大力支持給AD的"淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)"（坦齊（Tanzi)和伯特倫 (Bertram)，2005,《細(xì)胞》（Cell) 120, 545)。Αβ肽產(chǎn)生和AD病理間的可能關(guān)聯(lián)強(qiáng)調(diào)需要更 了解Aβ產(chǎn)生的機(jī)制以及強(qiáng)力保證調(diào)節(jié)Aβ水平的治療法。
[0006] Αβ肽的釋放是通過(guò)該Αβ肽的至少兩種蛋白水解活性（分別稱為N-端（Met-Asp 鍵）和C-端（殘基37-42)處的β-和γ-分泌酶裂解）調(diào)節(jié)。在該分泌途徑中，有證據(jù) 證明β-分泌酶首先裂解，導(dǎo)致s-APP β (sf3)的分泌和一個(gè)IlkDa膜結(jié)合羧基末端片段 (CTF)的保留。認(rèn)為后者能導(dǎo)致Αβ肽隨后被γ-分泌酶裂解。在特定蛋白（老化素）中編 碼的特定基因的區(qū)域中帶有某些突變的病患中，較長(zhǎng)鏈的異構(gòu)型Αβ 42的量選擇性增加， 且這些突變是與早發(fā)性家族性的AD有關(guān)。因此，許多研宄人員相信：Α β 42為AD發(fā)病的主 要罪魁禍?zhǔn)住?br>[0007] 目前已清楚得知γ-分泌酶活性不能歸因于單一的蛋白，而事實(shí)上是與不同蛋白 的組合有關(guān)。
[0008] 伽馬（γ)-分泌酶活性是存在于含有至少四種組分的多蛋白復(fù)合物中：老化素 (PS)雜二聚體、呆蛋白（nicastrin)、aph-l及pen-2。PS雜二聚體是由前體蛋白的內(nèi)切蛋 白分解所產(chǎn)生的氨基端和羧基端的PS片段所組成。該催化位點(diǎn)的兩個(gè)天冬氨酸是在此雜 二聚體的界面處。最近已經(jīng)提出，呆蛋白作為γ-分泌酶-底物受體。γ-分泌酶的其他成 員的官能是未知的，但他們都因?yàn)榛钚远恍枰ㄋ固辜{（Steiner)，2004.《當(dāng)今老年癡呆 癥研宄》（Curr. Alzheimer Research) 1(3) :175-181) 〇
[0009] 因此，雖然第二裂解步驟的分子機(jī)制到目前仍難以捉摸，但γ -分泌酶-復(fù)合物在 尋找用于治療AD的化合物中已成為主要目標(biāo)之一。
[0010] 針對(duì)靶向AD中的γ -分泌酶已經(jīng)提出各種策略，范圍從直接靶向催化位點(diǎn)、發(fā)展 γ-分泌酶活性的底物特異性的抑制劑和調(diào)節(jié)劑（馬爾若鎮(zhèn)（Marjaux)等人，2004.《今日 藥物發(fā)現(xiàn)：治療策略》（Drug Discovery Today :Therapeutic Strategies)，第 1 卷，1-6) 〇 因此，說(shuō)明了許多具有分泌酶作為靶標(biāo)的化合物（拉納（Larner)，2004. AD中分泌酶作為治 療革巴標(biāo)：專利（Secretases as therapeutics targets in AD :patents) 2000-2004.《治療 專利專家評(píng)論》（Expert Opin. Ther. Patents) 14,1403-1420) 〇
[0011] 的確，這個(gè)發(fā)現(xiàn)被生物化學(xué)研宄支持，在這些生物化學(xué)研宄中顯示了某些非甾體 抗炎藥（NSAID)對(duì)γ-分泌酶的影響（US2002/0128319 ;埃里克森（Eriksen) (2003)《臨床 研宄雜志》(J. Clin. Invest.) 112,440)。對(duì)于使用NSAID以預(yù)防或治療AD的潛在限制是它 們的環(huán)氧酶（COX)的抑制活性，其可以導(dǎo)致不想要的副作用，以及它們的低CNS滲透（由佩 勒托（Peretto)等人，2005,《醫(yī)藥化學(xué)雜志》（J. Med. Chem.)，48, 5705-5720)。新近，NSAID R-氟比洛芬（一種缺少Cox-抑制活性和有關(guān)的胃毒性的對(duì)映體）在大型III期試驗(yàn)中失 效，因?yàn)榕c安慰劑的那些患者相比，該藥未將患者的思維能力或進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力顯著 更多地改善。
[0012] W0-2010/100606披露苯基咪唑類和苯基三唑類用作γ -分泌酶調(diào)節(jié)劑。
[0013] US 20090062529涉及有效于作為用于由Αβ引起的疾病的治療劑或預(yù)防劑的多 環(huán)化合物。
[0014] W0-2010/070008涉及新穎的用作γ -分泌酶調(diào)節(jié)劑的經(jīng)取代的二環(huán)咪唑衍生物。
[0015] W0-2010/089292涉及新穎的用作γ -分泌酶調(diào)節(jié)劑的經(jīng)取代的二環(huán)雜環(huán)化合物 衍生物。
[0016] W0-2011/006903涉及新穎的用作γ -分泌酶調(diào)節(jié)劑的經(jīng)取代的三唑和咪唑衍生 物。
[0017] W0-2012/131539涉及新穎的用作腦滲透的γ -分泌酶調(diào)節(jié)劑的二環(huán)吡啶酮。
[0018] 對(duì)于調(diào)節(jié)γ -分泌酶活性藉此開(kāi)辟治療AD的新途徑的新穎的化合物有強(qiáng)烈的需 求。本發(fā)明的目的為克服或改善至少一種先前技術(shù)的缺點(diǎn)，或提供有用的替代方案。本發(fā) 明化合物或本發(fā)明化合物的部分與先前技術(shù)中所披露的化合物相比可以具有改良的代謝 穩(wěn)定性性質(zhì)、改良的腦中樞可用性、改良的溶解度或減少的CYP抑制。因此本發(fā)明的目的是 提供此類新穎的化合物。
[0019] 發(fā)明概沐
[0020] 已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可用作γ -分泌酶調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上 可接受的組合物，可用于治療或預(yù)防AD。
[0021] 本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式（I)的化合物
[0022]
[0023] 其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，其中
[0024] R1是苯基、萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或苯并呋喃基；
[0025] 各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下 各項(xiàng)組成：鹵素和任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代的CV 4烷基；
[0026] L被附接至位置a或b上；
[0027] L選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵、-Cp6鏈烷二基-和
[0028] -O-CV6鏈烷二基-;
[0029] Y 是-Q- (CH上_、-CH2-Q-CH2-' - (CH2) n_、
[0030] 其中一個(gè)-CH2-被羥基和Cp4烷基所取代的-(CH 2)n_、或 [0031] 其中一個(gè)-CH2-被一個(gè)羥基所取代的-(CH2)n-;
[0032] η 代表 1、2 或 3;
[0033] m 代表 1 或 2 ;
[0034] Q 是 0 或 NR6;
[0035] R6是氫或C η烷基；
[0036] Z是亞甲基或1，2-乙烷二基，其中亞甲基或1，2-乙烷二基任選地被一個(gè)或兩個(gè) (V4烷基取代基取代；
[0037] R2是氫、鹵素或C n烷基；
[0038] R3是氫或C η烷基；
[0039] R4是氫、鹵素或C H烷基；
[0040] X 是 CR5或 N ;
[0041] R5是氫或C η烷基；
[0042] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0043] 本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的化合物和包括它們的藥物組合物的方法。
[0044] 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)體外和體內(nèi)的γ-分泌酶活性，并且因此可用于治療或 預(yù)防AD、外傷性腦損傷（TBI)、拳擊員癡呆、輕度認(rèn)知損傷（MCI)、衰老、癡呆、路易體癡呆、 大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆以及與β -淀 粉樣蛋白相關(guān)的癡呆；優(yōu)選AD和其他具有β-淀粉樣蛋白病理（例如青光眼）的障礙。
[0045] 鑒于上述的具有化學(xué)式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的 藥理學(xué)，由此斷定這些化合物可以適合用作藥劑。
[0046] 更尤其，這些具有化學(xué)式（I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物 可適合于治療或預(yù)防AD、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊員癡呆和唐氏綜合征。
[0047] 本發(fā)明還涉及根據(jù)通式（I)的化合物、及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽和溶劑 化物供生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性的藥劑的用途。
[0048] 現(xiàn)在將進(jìn)一步描述本發(fā)明。在下面的段落中，更加詳細(xì)地定義本發(fā)明的不同方面。 除非明確地表示相反，否則如此定義的每個(gè)方面可以與任一或多個(gè)其他方面結(jié)合。具體地， 表示為優(yōu)選或有利的任何特征可以與表示為優(yōu)選或有利的任一或多個(gè)其他特征相結(jié)合。
[0049] 發(fā)明詳沐
[0050] 當(dāng)說(shuō)明本發(fā)明的化合物時(shí)，除非上下文以另外的方式規(guī)定，使用的術(shù)語(yǔ)旨在依據(jù) 以下定義而被理解。
[0051] 每當(dāng)術(shù)語(yǔ)"取代"用于本發(fā)明時(shí)，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明 在使用"取代"的表述中指示的原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫（特別是從1至3個(gè)氫、優(yōu)選 1或2個(gè)氫、更優(yōu)選1個(gè)氫）被來(lái)自所指示組的選擇項(xiàng)替代，其條件是正常的化合價(jià)未被超 過(guò)，并且該取代導(dǎo)致了化學(xué)穩(wěn)定的化合物（即一種足夠穩(wěn)健以承受從反應(yīng)混合物分離至一 個(gè)有用程度的純度的、并且足夠穩(wěn)健以承受治療劑配制的化合物）。
[0052] 除非另外指明或從上下文中是清楚的，作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語(yǔ)"鹵素"對(duì)于 氟、氯、溴、碘是通用的。
[0053] 作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)"Ch烷基"是指具有化學(xué)式CnH 2n+1的 烴基，其中η是在1到4范圍內(nèi)的數(shù)字。CV4烷基包括從1至4個(gè)碳原子，優(yōu)選從1至3個(gè) 碳原子，更優(yōu)選1至2個(gè)碳原子。CV 4烷基可以是線性的或支鏈的，并且可以如在此指示的 被取代。當(dāng)在此在碳原子后面使用下標(biāo)時(shí)，下標(biāo)是指命名的基團(tuán)可以包含的碳原子的數(shù)目。 CV4烷基包括具有1和4個(gè)之間的碳原子的、所有的線性的或支鏈的烷基，并且因此包括諸 如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基以及它的異構(gòu)體（例如正丁基、異丁 基以及叔丁基）、以及類似物。
[0054] 作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)"Cm鏈烷二基"定義了具有從1到6個(gè)碳原子的 二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，諸如例如亞甲基或甲烷二基、乙烷-1，2-二基、乙烷-1，1-二基 或亞乙基、丙烷-1，3_二基、丙烷_(kāi)1，2_二基、丁燒_1，4_二基、戊燒_1，5_二基、戊燒_1， 1 _二基、己燒_1，6_二基、2_甲基丁燒_1，4_二基、3_甲基戊燒_1，5_二基以及類似物。
[0055] 無(wú)論何時(shí)，變量'L'代表-O-Cp6鏈烷二基_，其意在表明該氧被附接至'R u上并 且Cp6鏈烷二基在位置a或b上被附接至該分子的剩余位置上。這由化學(xué)式（I'）說(shuō)明：
[0056]
[0057] 無(wú)論何時(shí)，變量'Y'代表-Q-(CH2)m-,其意在表明Q在位置b被附接至該碳原子上 并且（CH 2)m被附接至環(huán)稠合的碳原子上。這由化學(xué)式（I"）說(shuō)明：
[0058]
[0059] 本發(fā)明的化合物的化學(xué)名稱是根據(jù)由化學(xué)文摘服務(wù)社（Chemical Abstracts Service)認(rèn)同的命名法法則、使用先進(jìn)化學(xué)開(kāi)發(fā)（Advanced Chemical Development)公司 命名軟件（ACD/實(shí)驗(yàn)室發(fā)行12. OOProduct版本12. 01 ;Build 33104,2009年5月27日） 而產(chǎn)生的。在互變異構(gòu)體形式的情形中，產(chǎn)生所述互變異構(gòu)形式的名稱。必須要澄清的是 其他未示出的互變異構(gòu)體形式亦包括在本發(fā)明的范疇中。
[0060] 如果L代表-(CH2)n-, η代表1，并且Z是亞甲基，三環(huán)系統(tǒng)中的這些原子是按照由 化學(xué)文摘服務(wù)社（Chemical Abstracts Service)所認(rèn)同的來(lái)編號(hào)，如在下面化學(xué)式（XX_a) 中所示：
[0061]
[0062] 如果L代表-(CH2)n-,η代表2,并且Z是亞甲基，三環(huán)系統(tǒng)中的這些原子是按照由 化學(xué)文摘服務(wù)社（Chemical Abstracts Service)所認(rèn)同的來(lái)編號(hào)，如在下面化學(xué)式（XX_b) 中所示：
[0063]
[0064] 如在此所用，術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明的化合物"意指包括具有化學(xué)式（I)的化合物及其鹽和 溶劑化物。
[0065] 如在此所用，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的 化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特定構(gòu)型（例如R，S)的化學(xué)式，考慮每 個(gè)可能的立體異構(gòu)體，或者兩個(gè)或更多個(gè)立體異構(gòu)體的混合物。
[0066] 在上下文中，術(shù)語(yǔ)"具有化學(xué)式（I)的化合物"意為包括其立體異構(gòu)體和其互變異 構(gòu)形式。
[0067] 術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"、"立體異構(gòu)形式"或"立體化學(xué)異構(gòu)形式"在上文或下文中可 互換地使用。
[0068] 本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物呈純立體異構(gòu)體形式或呈兩種或更多種立體異構(gòu)體 的混合物形式的所有立體異構(gòu)體。
[0069] 對(duì)映異構(gòu)體是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的I : 1混 合物是消旋體或消旋混合物。
[0070] 非對(duì)映體（Diastereomer)(或非對(duì)映異構(gòu)體（diastereoisomer))為非對(duì)映體 的立體異構(gòu)體，即它們不以鏡像形式相關(guān)。如果化合物包含一個(gè)雙鍵，那么這些取代基可 以處于E或Z構(gòu)型。在二價(jià)環(huán)（部分）飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-(cis-)或反 式-(trans-)構(gòu)型，例如，如果化合物包含雙取代的環(huán)烷基，那么取代基可以處于順式或反 式構(gòu)型。因此，本發(fā)明包括對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順異構(gòu)體、反異構(gòu) 體及其混合物，只要是化學(xué)上可能的。
[0071] 所有那些術(shù)語(yǔ)的含義，即，對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異 構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。
[0072] 絕對(duì)構(gòu)型根據(jù)坎-殷高-普利洛（Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)來(lái)指定。不對(duì)稱原 子處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的經(jīng)過(guò)拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面 偏振光的方向而由（+)或（_)指定。例如，絕對(duì)構(gòu)型未知的、已拆分的對(duì)映異構(gòu)體可以被指 定為（+)或（_)，取決于它們使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向。
[0073] 當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體實(shí)質(zhì)上不含其他立體異構(gòu)體， 即與少于50%、優(yōu)選地少于20%、更優(yōu)選地少于10%、甚至更優(yōu)選地少于5%、具體地少于 2%并且最優(yōu)選地少于1%的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有化學(xué)式（I)的化合物例如 被稱為（R)時(shí)，這意指該化合物基本上不含（S)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式（I)的化合物例如被 指定為E時(shí)，這意指該化合物基本上不含Z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式（I)的化合物例如被指定 為順式時(shí)，這意指該該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。
[0074] -些根據(jù)化學(xué)式（I)的化合物還能以它們的互變異構(gòu)形式存在。盡管在以上化 學(xué)式（I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。
[0075] 由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。
[0076] 為了治療用途，具有化學(xué)式（I)的化合物的鹽和其溶劑化物是其中平衡離子是藥 學(xué)上可接受的那些。然而，藥學(xué)上不可接受的酸和堿的鹽還可以發(fā)現(xiàn)例如在藥學(xué)上可接受 化合物的制備或純化中的用途。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的還是不可接受的，均被包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0077] 如在上下文提及的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽意為包括具有化學(xué)式（I) 的化合物及其溶劑化物能夠形成的、治療有活性的無(wú)毒的酸加成鹽和堿加成鹽形式。可以 方便地通過(guò)用此類適當(dāng)?shù)乃醽?lái)處理堿形式而獲得藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類。適當(dāng)?shù)乃岚?括例如無(wú)機(jī)酸，諸如氫鹵酸（例如氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機(jī) 酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（即乙二酸）、丙二酸、琥珀酸（即丁 二酸）、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán) 己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、撲酸以及類似酸。相反地，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理將 所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
[0078] 還可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)堿處理將包含酸性質(zhì)子的具有化學(xué)式（I)的化 合物和其溶劑化物轉(zhuǎn)化為它們的無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)堿鹽形式包含例如銨鹽、 堿及堿土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽、等等，與有機(jī)堿，例如伯、仲及叔脂族及芳族胺 類，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二 異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)定、吡啶、喹啉及異 喹啉的鹽類；節(jié)星（benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽、及與氨基酸（諸如例如精 氨酸、賴氨酸以及類似物）的鹽類。相反地，該鹽形式可以通過(guò)用酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形 式。
[0079] 術(shù)語(yǔ)溶劑化物包括具有化學(xué)式（I)的化合物連同其藥學(xué)上可接受的鹽能夠形成 的水合物以及溶劑加成形式。此類形式的實(shí)例是例如水合物、醇化物以及類似物。
[0080] 如在以下描述的方法中制備的本發(fā)明的化合物可以合成為對(duì)映體的混合物形式， 特別是對(duì)映體的消旋混合物，其可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的解析程序相互分離。一種分離具 有化學(xué)式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的對(duì)映體形式的方法包括 使用手性靜止相的液體層析法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的相 對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。優(yōu)選地，如果一種具體的立 體異構(gòu)體是所希望的，所述化合物將通過(guò)制備的立體定向方法合成。這些方法將有利地使 用對(duì)映異構(gòu)體純的起始材料。
[0081] 在本申請(qǐng)的框架中，元素，尤其當(dāng)關(guān)于根據(jù)化學(xué)式（I)的化合物提及時(shí)，包括這種 元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產(chǎn)生的，具有天然豐度或呈同 位素富集的形式。具有化學(xué)式（I)的放射性標(biāo)記化合物可以包括一種選自以下各項(xiàng)的組的 放射性同位素 ：3H、nC、18F、122I、123I、 125I、131I、75Br、76Br、77Br以及 82Br。優(yōu)選地，放射性同位素 選自以下各項(xiàng)的組：3H、nC以及 18F。
[0082] 如說(shuō)明書(shū)及所附權(quán)利要求書(shū)所使用的，單數(shù)形式的"一個(gè)"、"一種"及"該"也包括 復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文另外明確說(shuō)明。例如"一種化合物"是指一種化合物或一種以上的化 合物。
[0083] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式（I)的化合物：
[0084]
[0085] 其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，其中
[0086] R1是苯基、萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或苯并呋喃基；
[0087] 各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下 各項(xiàng)組成：鹵素和任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代的(V 4烷基；
[0088] L被附接至位置a或b上；
[0089] L選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵、-Cp6鏈燒二基-和-〇_C i_6鏈燒二基-;
[0090] Y是-(CH2) n_ (其中一個(gè)-CH2-可以被羥基和Cu烷基所取代）、-Q- (CH 2) m-或-CH2-Q-CH2-;
[0091] η 代表 1、2 或 3;
[0092] m 代表 1 或 2 ;
[0093] Q 是 0 或 NR6;
[0094] R6是氫或C η烷基；
[0095] Z是亞甲基或1，2-乙烷二基，其中亞甲基或1，2-乙烷二基任選地被一個(gè)或兩個(gè) (V4烷基取代基取代；
[0096] R2是氫、鹵素或C H烷基；
[0097] R3是氫或C η烷基；
[0098] R4是氫、鹵素或C H烷基；
[0099] X 是 CR5或 N ;
[0100] R5是氫或C H烷基；
[0101] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0102] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式（I)化合物、其互變異構(gòu)體以及 立體異構(gòu)形式，其中：
[0103] R1是苯基、奈基或吲噪基；
[0104] 各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下 各項(xiàng)組成：鹵素和任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代的(V 4烷基；
[0105] L被附接至位置a;
[0106] L選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵、-Cp6鏈燒二基-和-〇_C i_6鏈燒二基-;
[0107] Y 是-Q-(CH2) m_、-CH2-Q-CH2-、-(CH2) n_、
[0108] 其中一個(gè)-CH2-被羥基和Cg烷基所取代的-(CH 2)n_、或
[0109] 其中一個(gè)-CH2-被一個(gè)羥基所取代的-(CH2) n-;
[0110] η 代表 1、2 或 3;
[0111] m 代表 1 或 2;
[0112] Q 是 0 或 NR6;
[0113] R6是氫或烷基；
[0114] Z是亞甲基；
[0115] R2 是氫；
[01