16] R3是氫或烷基；
[0117] R4是氫、鹵素或C^4烷基；
[0118] X 是 CH ;
[0119] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0120] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式（I)化合物、其互變異構(gòu)體以及 立體異構(gòu)形式，其中：
[0121] R1是苯基、萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或苯并呋喃基；
[0122] 各自被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組 成：鹵素和任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代的CV 4烷基；
[0123] L被附接至位置a或b上；
[0124] L選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵、-Cp6鏈燒二基-和-〇_C i_6鏈燒二基-;
[0125] Y 是-Q- (CH2) m_、-CH2-Q-CH2-' - (CH2) n_、
[0126] 其中一個(gè)-CH2-被羥基和Cg烷基所取代的-(CH 2)n_、或
[0127] 其中一個(gè)-CH2-被一個(gè)羥基所取代的-(CH2) n-;
[0128] η 代表 1、2 或 3;
[0129] m 代表 1 或 2;
[0130] Q 是 0 或 NR6;
[0131] R6是氫或烷基；
[0132] Z是亞甲基或1，2-乙烷二基，其中亞甲基或1，2-乙烷二基任選地被一個(gè)或兩個(gè) (V4烷基取代基取代；
[0133] R2是氫、鹵素或C η烷基；
[0134] R3是氫或C η烷基；
[0135] R4是氫、鹵素或C η烷基；
[0136] X 是 CR5或 N ;
[0137] R5是氫或C η烷基；
[0138] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0139] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式（I)的化合物、其互變異構(gòu)體及 立體異構(gòu)形式，其中
[0140] R1是任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組 由以下各項(xiàng)組成：鹵素和任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代的(V 4烷基；
[0141] L被附接至位置a ;L是一個(gè)共價(jià)鍵或Cp6鏈烷二基；
[0142] Y 是-(CH2) n_ ;
[0143] η 代表 1、2 或 3;
[0144] Z是亞甲基或1，2-乙烷二基，其中亞甲基或1，2-乙烷二基任選地被一個(gè)或兩個(gè) (V4烷基取代基取代；
[0145] R2是氫、鹵素或C η烷基；
[0146] R3是氫或C η烷基；
[0147] R4是氫、鹵素或C n烷基；
[0148] X 是 CR5或 N ;
[0149] R5是氫或C η烷基；
[0150] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0151] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式（I)的化合物、其互變異構(gòu)體及 立體異構(gòu)形式，其中
[0152] R1是任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組 由以下各項(xiàng)組成：鹵素和任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代的CV 4烷基；
[0153] L被附接至位置a或b上；
[0154] L選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵、-Cp6鏈燒二基-和-〇_C i_6鏈燒二基-;
[0155] Y 是-Q- (CH2) m_、-CH2-Q-CH2-' - (CH2) n_、
[0156] 其中一個(gè)-CH2-被羥基和Cg烷基所取代的-(CH 2)n_、或
[0157] 其中一個(gè)-CH2-被一個(gè)羥基所取代的-(CH2) n-;
[0158] η 代表 1、2 或 3;
[0159] m 代表 1 或 2;
[0160] Q 是 0 或 NR6;
[0161] R6是氫或烷基；
[0162] Z是亞甲基或1，2-乙烷二基，其中亞甲基或1，2-乙烷二基任選地被一個(gè)或兩個(gè) (V4烷基取代基取代；
[0163] R2是氫、鹵素或C卜4烷基；
[0164] R3是氫或烷基；
[0165] R4是氫、鹵素或C卜4烷基；
[0166] X 是 CR5或 N ;
[0167] R5是氫或烷基；
[0168] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0169] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式（I)的化合物、其互變異構(gòu)體及 立體異構(gòu)形式，其中
[0170] R1是被兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵 素和任選地被三個(gè)鹵素取代基取代的Cp 4烷基；
[0171] L被附接至位置a;
[0172] L選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵和-Cp6鏈烷二基-;
[0173] Y 是-(CH2)n-;
[0174] η 代表 1 或 2 ;
[0175] Z是亞甲基；
[0176] R2 是氫；
[0177] R3 是氫；
[0178] R4是 C η烷基；
[0179] X 是 CR5;
[0180] R5 是氫；
[0181] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0182] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式（I)的化合物、其互變異構(gòu)體及 立體異構(gòu)形式，其中
[0183] R1是被兩個(gè)CF 3取代基或兩個(gè)Cl取代基取代的苯基；
[0184] L被附接至位置a;
[0185] L選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵和亞甲基；
[0186] Y 是 _ (CH2) n_ ;
[0187] η 代表 1 或 2;
[0188] Z是亞甲基；
[0189] R2 是氫；
[0190] R3 是氫；
[0191] R4是甲基；
[0192] X 是 CR5;
[0193] R5 是氫；
[0194] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0195] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式（I)的 化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何亞組，其中R 1是被一個(gè)、兩個(gè)或 三個(gè)取代基取代基的苯基，這些取代基各自選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素和被一 個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代的Q_ 4烷基；
[0196] 特別地，R1是被兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng) 組成：鹵素和被三個(gè)鹵素取代基取代的CV 4烷基；更特別地，R1是3, 5-雙（三氟甲基）-苯 基或3,4_二氣苯基。
[0197] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何亞組，其中η是1或2。
[0198] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何亞組，其中L是共價(jià)鍵或亞甲基。
[0199] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何亞組，其中L是共價(jià)鍵或- Cl_6鏈烷二 基
[0200] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何亞組，其中
[0201] R1是苯基、萘基或吲哚基；各自被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代 基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素和任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代的Cp 4烷 基。
[0202] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或其任何亞組，其中Z是亞甲基。
[0203] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物，或其任何亞組，其中R 2是氫。
[0204] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物，或其任何亞組，其中R 2是H。
[0205] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物，或其任何亞組，其中R 3是H。
[0206] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組，其中R 4是Cg烷基或鹵素；特別是 CV4烷基；更特別是甲基。
[0207] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組，其中L被附接在位置a上。
[0208] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組，其中X是CR 5。
[0209] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物，或其任何亞組，其中R 5是H。
[0210] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組，其中X是CH。
[0211] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組，其中L被附接在位置a或b上；并 且L選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵、-CH2-或-O-CH2-。
[0212] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組，其中L被附接在位置a上；并且L 選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：共價(jià)鍵、-CH2-或-O-CH2-。
[0213] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些化學(xué)式（I)化合物 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組，其中R 1是苯基、吲哚基或萘基。特 別地，R1是苯基或吲哚基；更特別地，其中R1是吲哚基；
[0214] 由此，根據(jù)其他實(shí)施例中任一項(xiàng)，苯基、B引噪基或萘基是（任選地）經(jīng)取代的。
[0215] 在一個(gè)實(shí)施例中，具有化學(xué)式（I)的化合物是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：
[0216] 3-(3,4-二氯苯基）-2, 3,11，Ila-四氫-8-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-IH-吡啶 并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5,9_二酮、
[0217] (3R，I IaR)(3,4-二氣苯基）-2, 3,11，I Ia-四氛(4-甲基-IH-味 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2- &]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0218] (3S，IIaR)(3,4-二氣苯基）-2,3,II，IIa -四氛(4-甲基-IH-味 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2- &]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0219] 1〇-[3, 5_ 雙（二氣甲基）苯基]_6,6a，7,8,9,10-六氛 _3_ (4_ 甲基-IH-味 唑-1-基）-二吡啶并[1，2-&上，2^-(1]吡嗪-4，12-二酮、
[0220] 1〇-[3, 5_ 雙（二氣甲基）苯基]_6,6a，7,8,9,10-六氛 _3_ (4_ 甲基-IH-味 唑-1-基）-二吡啶并[1，2-&:1、2^-(1]吡嗪-4，12-二酮（(6 &1?，105)或（6&5，101〇)、
[0221] 1〇-[3, 5_ 雙（二氣甲基）苯基]_6,6a，7,8,9,10-六氛 _3_ (4_ 甲基-IH-味 唑-1-基）-二吡啶并[1，2-&:1'，2'-(1]吡嗪-4，12-二酮（(6 &5，101〇或（6&1?，105)、
[0222] 3_ [3, 5_雙（二氣甲基）苯基]_2, 3,11，Ila-四氛 _8-(4_ 甲基-IH-味 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2-&]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0223] (3R，IlaR) _3_[3, 5_雙（二氣甲基）苯基]_2,3,11，Ila-四氛_8_(4_ 甲基-IH-味 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2-&]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0224] (3S，IlaR) _3_[3, 5_雙（二氣甲基）苯基]_2,3,11，Ila-四氛_8_(4_ 甲基-IH-味 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2-&]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0225] 3_[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]_2,3,11，Ila-四氫-8-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2- &]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0226] 3_[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]_2,3,11，Ila-四氫-8-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-1Η-吡啶并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5,9_二酮（(3R，llaR)或（3S，llaS))、
[0227] 3-[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]_2,3,11，Ila-四氫-8-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-1Η-吡啶并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5,9_二酮（(3S，llaR)或（3R，llaS))、
[0228] 3-[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]_2,3,11，Ila-四氫-8-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-1Η-吡啶并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5,9_二酮（(3S，llaS)或（3R，llaR))、
[0229] 3-[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]_2,3,11，Ila-四氫-8-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-1Η-吡啶并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5,9_二酮（(3R，llaS)或（3S，llaR))、
[0230] (3R，IlaS) _3_[3, 5_雙（二氣甲基）苯基]_2,3,11，Ila-四氛_8_(4_ 甲基-IH-味 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2-&]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0231 ] (3S，I IaS) [3, 5-雙（二氣甲基）苯基]-2,3,11，I Ia-四氛(4-甲基味 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2-&]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0232] 1〇-[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]-6,6&，7,8,9，10-六氫-3-(4-甲基_1!1-咪 唑-1-基）-二吡啶并[1，2- &上，2^-(1]吡嗪-4，12-二酮、
[0233] 1〇-[ [3, 5_雙（二氣甲基）苯基]甲基]_6,6a，7,8,9,10-六氛 _3_ (4_ 甲基-IH-味 唑-1-基）-二吡啶并[1，2-&:1'，2'-(1]吡嗪-4，12-二酮（(6 &1?，101〇或（6&5，105))、
[0234] 1〇-[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]-6,6&，7,8,9，10-六氫-3-(4-甲基_1!1-咪 唑-1-基）-二吡啶并[1，2- &:1'，2'-(1]吡嗪-4，12-二酮（(6&5，101〇或（6&1?，105))、
[0235] 1〇-[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]-6,6&，7,8,9，10-六氫-3-(4-甲基_1!1-咪 唑-1-基）-二吡啶并[1，2- &:1、2^-(1]吡嗪-4，12-二酮（(6&1?，105)或（6&5，101〇)、
[0236] 1〇-[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]-6,6&，7,8,9，10-六氫-3-(4-甲基_1!1-咪 唑-1-基）-二吡啶并[1，2- &:1、2^-(1]吡嗪-4，12-二酮（(6&5，105)或（6&1?，101〇)，
[0237] 其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，
[0238] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0239] 在一個(gè)實(shí)施例中，具有化學(xué)式（I)的化合物是
[0240] 3_[[3,5_雙（三氟甲基）苯基]甲基]_2,3,11，Ila-四氫-8-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-1!1-吡啶并[1，2- &]吡咯并[1，2-(1]吡嗪-5,9-二酮、
[0241] 互變異構(gòu)體和其立體異構(gòu)體形式，
[0242] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0243] 認(rèn)為以上指出的感興趣的實(shí)施例中的所有可能組合是被包含在本發(fā)明的范圍之 內(nèi)。
[0244] 化合物的制備
[0245] 本發(fā)明還包含用于制備具有化學(xué)式（I)的化合物、其中間體和亞組的方法。在 所描述的反應(yīng)中，可能需要保護(hù)在終產(chǎn)物中所希望的反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、或羧 基，以避免所它們參與不希望的反應(yīng)。可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐（例如參見(jiàn)T.W.格林（Greene) 和 Ρ· G. Μ·伍茲（Wuts)，"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)（Protective Groups in Organic Chemistry)"，約翰?威利父子出版公司（John Wiley and Sons)，1991)使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)。
[0246] 具有化學(xué)式（I)的化合物及其亞組可以通過(guò)如下文所描述的連續(xù)步驟以及如具 體實(shí)例中所描述的來(lái)制備。它們通常從可商購(gòu)的或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)方 法制備的起始材料來(lái)制備。本發(fā)明的化合物也可以使用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的 標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備。
[0247] 技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在一些反應(yīng)中，可使用微波加熱替代常規(guī)的加熱以縮短整個(gè)反 應(yīng)時(shí)間。
[0248] -些典型實(shí)例的通用制備如下顯示。
[0249] 實(shí)驗(yàn)程序-方案1
[0250]
[0251] 實(shí)駘稈序I
[0252] 具有化學(xué)式（I)的化合物（其中所有的變量被定義為如在本發(fā)明的范圍中所描 述的）可以通過(guò)例如銅催化的C-N偶聯(lián)來(lái)獲得。標(biāo)準(zhǔn)的條件包括在一種銅催化劑（諸如 CuI (碘化亞銅））、一種堿（諸如Cs2CO3 (碳酸銫））、偶聯(lián)伴侶（諸如例如4-甲基咪唑）和一 種配體（諸如N，f -二甲基-1，2-環(huán)己二胺）的存在下，在一種適合的溶劑（諸如DMF(N， N-二甲基甲酰胺））中攪拌中間體（II)。用一種惰性氣體（諸如N2或氬氣）將該反應(yīng)混 合物除氣，并且將該反應(yīng)混合物加熱至高溫（諸如回流溫度）可以增強(qiáng)反應(yīng)產(chǎn)出。
[0253] 可替代地，一種具有化學(xué)式（I)的化合物（其中R3被限制為氫）可以通過(guò)鈀催化 的C-N偶聯(lián)來(lái)獲得。典型地，將一種具有化學(xué)式（II)的中間體在一種堿（諸如K 3PO4(磷 酸鉀））、一種鈀源（諸如Pd2(dba)3(三（二亞芐基丙酮）二鈀（0))、一種配體（諸如 2- 二 _叔-丁基勝基-3,4, 5,6-四甲基-2 ^f，6 ^ -二異丙基-1，- __苯基）以及 所希望的咪唑的存在下，在一種溶劑或一種溶劑混合物（諸如甲苯/二噁烷）的存在下進(jìn) 行攪拌并且進(jìn)行加熱。預(yù)混合該催化劑和配體，隨后在添加剩下的試劑之前加熱，對(duì)該溶液 進(jìn)行脫氣并加熱，可增加反應(yīng)產(chǎn)出。
[0254] 可替代地，一種具有化學(xué)式（I)的化合物（其中X被限制為CR5的化合物并且所 有其他變量被定義為如在本發(fā)明的范圍中所描述的）可經(jīng)由一個(gè)5步合成來(lái)獲得。
[0255] 在第一步，中間體（II)可被轉(zhuǎn)化為中間體（III)，其中PG是一個(gè)單或雙價(jià)氮保護(hù) 基團(tuán)。例如，當(dāng)PG=乙?；鶗r(shí)，該反應(yīng)可使用已知的酰胺偶聯(lián)方法學(xué)來(lái)進(jìn)行。例如，乙酰胺 可以與中間體（II)在一種堿（諸如Κ 3Ρ04)、一種鈀源（諸如Pd2(dba)3)、一種配體（諸如 (9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4, 5-二基）雙[二苯基膦](咕噸））的存正在下，在一種適合 的溶劑（諸如無(wú)水THF (四氫呋喃））中進(jìn)行反應(yīng)。在準(zhǔn)備時(shí)用一種惰性氣體（諸如N2或氬 氣）將該反應(yīng)混合物脫氣，無(wú)水條件，以及使用高溫（例如回流溫度）可以增加反應(yīng)產(chǎn)出。 在第二步，可通過(guò)使用該分子中存在的其他官能耐受的任何脫保護(hù)方法將中間體（III)轉(zhuǎn) 化為自由胺中間體（IV)。例如，當(dāng)中間體（III)中的PG =乙酰基時(shí)，可在一種適合的溶劑 (諸如MeOH(甲醇））中使用酸水解（使用例如HCl (鹽酸））。在第三步，中間體（IV)中的 氨基基團(tuán)可被酰化以給出中間體（V)。例如，如果化合物（V)中的R3代表氫，中間體（IV) 的甲酰化可通過(guò)向溶解于一種適合的惰性溶劑（例如THF)中的中間體（IV)中添加一種甲 酰化劑（例如乙酸酐和甲酸的混合物）來(lái)獲得。在加熱下攪拌該反應(yīng)可增加反應(yīng)產(chǎn)出。在 第四步，可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法并根據(jù)所希望的官能X和R 4將中間體（V) 轉(zhuǎn)化為環(huán)化前體（VI)。例如，如果在化合物（VII)中，X = CH和R4 =烷基，該反應(yīng)可通過(guò) 向中間體（V)和一種堿（例如K2CO3 (碳酸鉀））在一種適合的溶劑（例如DMF)中的混合物 中添加所希望的α -鹵代酮（例如1-溴-2- 丁酮）來(lái)進(jìn)行。如果該α -鹵代酮的鹵素與 碘不同，則該反應(yīng)可通過(guò)原位菲爾肯斯坦（Filkenstein)反應(yīng)（通過(guò)向該反應(yīng)混合物中添 加一種碘鹽（例如KI)進(jìn)行）改善。最終，可通過(guò)一種經(jīng)典的咪唑合成將中間體（VII)轉(zhuǎn) 化為化合物（I)。可在一種氮源（例如乙酸銨）和一種酸（例如AcOH)的存在下將二酮前 體（VII)環(huán)化為化合物（I)。加熱該反應(yīng)至回流溫度可增加反應(yīng)產(chǎn)出。
[0256] 實(shí)驗(yàn)程序-方案2
[0258] 實(shí)駘稈序2
[0259] 具有化學(xué)式（II)的中間體（其中所有的變量被定義為如在本發(fā)明的范圍中所描 述的）可以從具有化學(xué)式（VII)的中間體起始通過(guò)直接溴化來(lái)獲得。可使用不同的溴化劑。 例如，該反應(yīng)可以通過(guò)將中間體（VII)溶解于溶劑（諸如DCM(二氯甲烷）/AcOH(乙酸））的 混合物中并將溴添加到該混合物中，或通過(guò)將NBS (N-溴琥珀酰亞胺）添加到中間體（VII) 在一種適當(dāng)?shù)娜軇ɡ缫译妫┲械娜芤褐衼?lái)進(jìn)行。可以在加熱和惰性氣氛下攪拌該反應(yīng) 混合物。
[0260] 可替代地，中間體（II)可以通過(guò)具有化學(xué)式（VIII)的中間