或2' -脫氧-2' -膳基-2' -取代尿巧或2' -脫氧-2' -膳基-2' -取 代胞巧化合物化合物的方法，在Rs為氧原子的情況下，所述方法為下列方法之一： 方法一： 化合物1-1-1發(fā)生氣代或膳基化反應(yīng)得到化合物IV-1-1，如下反應(yīng)式所示：其中，Re為氣或膳基，R2的定義與權(quán)利要求1中的定義相同； 或者， 方法二： 化合物1-1-2發(fā)生氣代或膳基化反應(yīng)得到化合物V-1-1 ;然后，脫去保護基團得到化合 物IV-1-1，如下反應(yīng)式所示：其中，除了不為氨原子外，R和Ri的定義與權(quán)利要求1中的定義相同；R2的定義與權(quán)利 要求1中的定義相同；Re為氣或膳基； 或者， 方法二： 化合物1-1-1發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到化合物XI-1，對其3'和5'位羥基進行保護得到化合 物VI-1-1，化合物VI-1-1也可由化合物1-1-2發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到；然后化合物VI-1-1發(fā) 生氣代或膳基化反應(yīng)得到化合物V-1-1 ;然后，脫去保護基團得到化合物IV-1-1，如下反應(yīng) 式所示：其中，除了不為氨原子外，R和Ri的定義與權(quán)利要求1中的定義相同；R2的定義與權(quán)利 要求1中的定義相同；Re為氣或膳基； 或者， 方法四： 方法H中得到的化合物VI-1-1的2'位羥基發(fā)生醜化反應(yīng)或賴醜化反應(yīng)得到化合物VII-1-1 ;化合物VII-1-1經(jīng)氣代或膳基化反應(yīng)得到化合物V-1-1 ;最后，脫去保護基團得到 化合物IV-1-1，如下反應(yīng)式所示：其中，除了不為氨原子外，R和Ri的定義與權(quán)利要求1中的定義相同；R2的定義與權(quán)利 要求1中的定義相同；而為氣或膳基，R,選自甲醜基、己醜基、苯甲醜基、4-甲氧基苯甲醜 基、4-氯苯甲醜基、甲賴醜基、苯賴醜基、對甲苯賴醜基和H氣甲賴醜基。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，R2為甲基。12. 使用權(quán)利要求1所述化合物制備2'-脫氧-2'-氣-2'-取代尿巧或2'-脫 氧-2' -氣-2' -取代胞巧或2' -脫氧-2' -膳基-2' -取代尿巧或2' -脫氧-2' -膳基-2' -取 代胞巧化合物的方法，在Rs為NR4的情況下，所述方法為下列方法之一： 方法一： 化合物1-2-1發(fā)生氣代或膳基化反應(yīng)得到化合物IV-2-1，視情況需要，當(dāng)R4為氨原 子時，化合物IV-2-1即2' -脫氧-2' -氣-2' -取代胞巧或2' -脫氧-2' -膳基-2' -取代 胞巧化合物；當(dāng)R4不為氨原子時，經(jīng)脫保護反應(yīng)得到2' -脫氧-2' -氣-2' -取代胞巧或 2' -脫氧-2' -膳基-2' -取代胞巧化合物X;又或者，化合物IV-2-1進一步水解得到2' -脫 氧-2' -氣-2' -取代尿巧或2' -脫氧-2' -膳基-2' -取代尿巧化合物IV-1-1，如下反應(yīng)式 所示：其中，Re為氣或膳基，R2和R4的定義與權(quán)利要求1中的定義相同； 或者， 方法二： 化合物1-2-2發(fā)生氣代或膳基化反應(yīng)得到化合物V-2-1，視情況需要，化合物V-2-1先 脫羥基保護基得到化合物IV-2-1，化合物IV-2-1經(jīng)水解反應(yīng)得到化合物IV-1-1，化合物 IV-2-1也可脫氨基保護基得到化合物X;或者，化合物V-2-1同時發(fā)生水解和脫羥基保護基 得到化合物IV-1-1，又或者，化合物V-2-1先水解得到化合物V-1-1，再脫羥基保護基得到 化合物IV-1-1，再或者，化合物V-2-1脫羥基保護基和氨基保護基得到化合物X，如下反應(yīng) 式所示：其中除了不為氨原子外，R和Ri的定義與權(quán)利要求1中的定義相同；R2和R4的定義與 權(quán)利要求1中的定義相同；Re為氣或膳基； 或者， 方法二： 化合物1-2-1發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到化合物XI-2,對其3'和5'位羥基進行保護得到化合 物VI-2-1，化合物VI-2-1也可由化合物1-2-2發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到；化合物VI-2-1發(fā)生氣代 或膳基化反應(yīng)得到化合物V-2-1 ;化合物V-2-1同方法二中所述的方法制備化合物IV-1-1 和化合物X，如下反應(yīng)式所示： L-么么其中，除了不為氨原子外，R和Ri的定義與權(quán)利要求1中的定義相同；R2和R4的定義與 權(quán)利要求1中的定義相同；Re為氣或膳基； 或者， 方法四： 方法H中得到的化合物VI-2-1的3'位羥基發(fā)生醜化反應(yīng)或賴醜化反應(yīng)得到化合物VII-2-1 ;化合物VII-2-1經(jīng)氣代或膳基化反應(yīng)得到化合物V-2-1，化合物V-2-1同方法二 中所述的方法制備化合物IV-1-1和化合物X，如下反應(yīng)式所示：其中，除了不為氨原子外，R和Ri的定義與權(quán)利要求1中的定義相同；R2和R4的定義與 權(quán)利要求1中的定義相同；Re為氣或膳基，R,選自甲醜基、己醜基、苯甲醜基、4-甲氧基苯甲 醜基、4-氯苯甲醜基、甲賴醜基、苯賴醜基、對甲苯賴醜基和H氣甲賴醜基。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中R2為甲基。14. 根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一項所述的方法，其中， 所述氣代反應(yīng)或膳基化反應(yīng)在氣代試劑或膳基化試劑存在下進行；所述氣代試劑為選 自尸2、HF、HF/Py、NaF、KF、四下基氣化饋、H己胺H氣化氨、二己胺基H氣化硫和雙-(2-甲 氧基己基）胺H氣化硫中的一種或其混合物；所述膳基化試劑為選自氯化軸、氯化鐘、H甲 基氯娃焼、氯化氨、氯氣和四下基膳化饋中的一種或其混合物；所述氣代反應(yīng)或膳基化反應(yīng) 可在酸或堿存在下進行，所述堿選自無機堿或有機堿，優(yōu)選為碳酸鐘、H己胺或化巧中的一 種或其混合物；所述酸可選自氣化氨等；所述氣代或膳基化反應(yīng)的溶劑為選自甲醇、己醇、 異丙醇、水、甲苯、苯、丙麗、甲基叔下基離、異丙離、四氨巧喃、二氧六環(huán)、己膳、二氯甲焼、二 氯己焼、己酸己醋、N，N-二甲基甲醜胺和N-甲基化咯焼麗中的一種或其混合物； 所述醜化反應(yīng)在堿存在下，在合適溶劑中進行，所述堿為選自H己胺、化巧、4-二甲基 氨基化巧、二異丙基己胺、N-甲基嗎晰、碳酸鐘、氨化軸、甲醇軸、己醇軸、叔下醇鐘、六甲基 二娃氨基軸和六甲基二娃氨基裡中的一種或其混合物；醜化試劑選自甲酸甲醋、甲酸己醋、 甲酸、己醜氯、己酸酢，苯甲醜氯、苯甲酸酢、4-甲氧基苯甲醜氯、4-甲氧基苯甲酸酢、4-氯 苯甲醜氯和4-氯苯甲酸??；所述反應(yīng)溶劑為選自甲苯、苯、丙麗、四氨巧喃、己膳、二氯甲 焼、N，N-二甲基甲醜胺和化巧中的一種或其混合物； 所述賴醜化反應(yīng)在堿存在下，在合適溶劑中進行，所述堿為選自H己胺、化巧、4-二甲 基氨基化巧、二異丙基己胺、N-甲基嗎晰、碳酸鐘、氨化軸、甲醇軸、己醇軸、叔下醇鐘、六甲 基二娃氨基軸和六甲基二娃氨基裡中的一種或其混合物；賴醜化試劑選自甲賴醜氯、對甲 苯賴醜氯、H氣甲賴醜氯和H氣甲賴酸??；所述反應(yīng)溶劑為選自甲苯、苯、丙麗、四氨巧喃、 己膳、二氯甲焼、N，N-二甲基甲醜胺和化巧中的一種或其混合物； 所述羥基保護反應(yīng)在酸性或堿性催化劑存在下，在合適的溶劑中進行，所述酸性催化 劑為選自對甲苯賴酸、甲賴酸、醋酸、氯化鋒、氯化錫和H氣化測中的一種或其混合物，所述 堿性催化劑為選自H己胺、化巧、4-二甲基氨基化巧、二異丙基己胺、N-甲基嗎晰、碳酸鐘 和氨化軸中的一種或其混合物；所述溶劑為選自甲苯、苯、丙麗、甲基叔了基離、異丙離、四 氨巧喃、二氧六環(huán)、己膳、二氯甲焼、二氯己焼、己酸己醋、N，N-二甲基甲醜胺和N-甲基化咯 焼麗中的一種或其混合物； 所述脫羥基保護基反應(yīng)可在酸或堿存在下進行，也可在中性試劑存在下進行，所述酸 為選自對甲苯賴酸、甲賴酸、醋酸、鹽酸、硫酸、氯化鋒、氯化錫和H氣化測中的一種或其混 合物，所述堿為選自氨氣、氨氧化軸、氨氧化鐘、碳酸軸、碳酸鐘、氣化鐘、氣化軸、H己胺、口比 巧、4-二甲基氨基化巧、二異丙基己胺、N-甲基嗎晰、碳酸鐘、氨化軸和叔下醇鐘中的一種 或其混合物；所述中性試劑選自四下基氣化饋、把碳和活性媒；所述反應(yīng)溶劑為選自甲醇、 己醇、異丙醇、甲苯、苯、丙麗、四氨巧喃、己膳、二氯甲焼、N，N-二甲基甲醜胺、化巧和水中的 一種或其混合物； 所述開環(huán)反應(yīng)在堿性條件下進行，所述堿為選自氨氧化軸、氨氧化鐘、碳酸軸、碳酸鐘、 碳酸氨軸、碳酸氨鐘、H己胺、化巧、4-二甲基氨基化巧、二異丙基己胺、N-甲基嗎晰、氨化 軸、甲醇軸、己醇軸和叔下醇鐘中的一種或其混合物；所述反應(yīng)溶劑為選自甲醇、己醇、異丙 醇、甲苯、苯、丙麗、四氨巧喃、己膳、二氯甲焼、N，N-二甲基甲醜胺、化巧和水中的一種或其 混合物； 所述水解反應(yīng)在酸或堿存在下進行，所述酸為選自醋酸、H氣醋酸、對甲苯賴酸、甲賴 酸、氯化鋒、氯化錫和H氣化測中的一種或其混合物，所述堿為選自H己胺、化巧、4-二甲基 氨基化巧、二異丙基己胺、N-甲基嗎晰、碳酸鐘、氨化軸、甲醇軸、己醇軸、叔下醇鐘和氨氧 化軸中的一種或其混合物；所述反應(yīng)溶劑為選自甲醇、己醇、異丙醇、甲苯、苯、丙麗、四氨巧 喃、己膳、二氯甲焼、N，N-二甲基甲醜胺、啡帷和水中的一種或其混合物； 所述脫氨基保護基反應(yīng)在堿存在下進行，所述堿為選自氨氣、氨氧化軸、氨氧化鐘、氨 氧化頓、碳酸軸、碳酸、甲醇軸、己醇軸、叔下醇鐘、H己胺、化巧、4-二甲基氨基化巧、二異 丙基己胺和N-甲基嗎晰中的一種或其混合物；所述反應(yīng)溶劑為選自甲醇、己醇、異丙醇、甲 苯、苯、丙麗、四氨巧喃、己膳、二氯甲焼、N，N-二甲基甲醜胺、化巧和水中的一種或其混合 物； 所述水解和脫羥基保護基反應(yīng)在酸或堿存在下進行，所述酸為選自醋酸、H氣醋酸、對 甲苯賴酸、甲賴酸、氯化鋒、氯化錫和H氣化測中的一種或其混合物，所述堿為選自H己胺、 化巧、4-二甲基氨基化巧、二異丙基己胺、N-甲基嗎晰、碳酸鐘、氨化軸、甲醇軸、己醇軸、叔 下醇鐘和氨氧化軸中的一種或其混合物；所述反應(yīng)溶劑為選自甲醇、己醇、異丙醇、甲苯、 苯、丙麗、四氨巧喃、己膳、二氯甲焼、N，N-二甲基甲醜胺、化巧和水中的一種或其混合物； 所述脫羥基和脫氨基保護基反應(yīng)在堿存在下進行，所述堿為選自氨氣、氨氧化軸、氨氧 化鐘、氨氧化頓、碳酸軸、碳酸、甲醇軸、己醇軸、叔下醇鐘、H己胺、化巧、4-二甲基氨基化 巧、二異丙基己胺和N-甲基嗎晰中的一種或其混合物；所述反應(yīng)溶劑為選自甲醇、己醇、異 丙醇、甲苯、苯、丙麗、四氨巧喃、己膳、二氯甲焼、N，N-二甲基甲醜胺、化巧和水中的一種或 其混合物。15. 使用權(quán)利要求1所述化合物制備2' -脫氧-2' -氣-2' -取代尿巧或2' -脫氧-2' -膳 基-2' -取代尿巧化合物的方法，所述方法包括： W2' -C-甲基尿巧（II-1-3)為原料，經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)得到化合物1-1-3,然后直接往反應(yīng)蓋 中加入氣代試劑或膳基化試劑生成化合物IV-1-2,如下反應(yīng)式所示：其中，Re為氣或膳基。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其中， 所述的閉環(huán)反應(yīng)在堿存在下，有或無碳酸二苯醋存在下，在合適的溶劑中進行，所述 的堿為選自有機堿或無機堿，優(yōu)選為選自碳酸氨軸、碳酸氨鐘、碳酸軸、碳酸鐘、H己胺和 4-二甲氨基化巧中的一種或其混合物；所述的溶劑為選自N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲 基己醜胺、DMSO、己膳、丙麗、甲苯、二氧六環(huán)和化巧中的一種或其混合物；所述的閉環(huán)反應(yīng) 在碳酸二苯醋存在下進行，化合物II-1-3與碳酸二苯醋的摩爾比例為1:1~10,優(yōu)選為 1:1 ~3 ; 所述氣代試劑為選自F2、HF、HF/Py、NaF、KF、四下基氣化饋、H己胺H氣化氨、二己胺基 H氣化硫和雙-(2-甲氧基己基）胺H氣化硫中的一種或其混合物；所述膳基化試劑為選自 氯化軸、氯化鐘、H甲基氯娃焼、氯化氨、氯氣和四下基氯化饋中的一種或其混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其中，所述氣代或膳基化反應(yīng)在酸或堿存在下 進行，所述堿選自無機堿或有機堿，優(yōu)選為選自碳酸鐘、H己胺和化巧中的一種或其混合 物；所述酸為氣化氨；所述氣代或膳基化反應(yīng)的溶劑為選自甲醇、己醇、異丙醇、水、甲苯、 苯、丙麗、甲基叔下基離、異丙離、四氨巧喃、二氧六環(huán)、己膳、二氯甲焼、二氯己焼、己酸己 醋、N，N-二甲基甲醜胺和N-甲基化咯焼麗中的一種或其混合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了如下通式I所示的2'-取代-2,2'-脫水尿苷或2'-取代-2,2'-脫水胞苷化合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及使用所述2'-取代-2,2'-脫水尿苷或2'-取代-2,2'-脫水胞苷化合物制備2'-脫氧-2'-氟-2'-取代尿苷或2'-脫氧-2'-氟-2'-取代胞苷或2'-脫氧-2'-腈基-2'-取代尿苷或2'-脫氧-2'-腈基-2'-取代胞苷化合物化合物的方法。
【IPC分類】C07H1/00, C07H19/09, C07H19/073
【公開號】CN104926902
【申請?zhí)枴緾N201410097942
【發(fā)明人】張容霞
【申請人】張容霞
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2014年3月17日
【公告號】WO2015139602A1