率：10 °C/min
[0050] 保護氣體：氮氣
[0051] 本發(fā)明所述動態(tài)水分吸附（DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生產(chǎn)的Intrinsic動態(tài)水分吸附儀上采集。所述的動態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下：
[0052] 溫度：25°C
[0053] 載氣，流速：N2，200毫升/分鐘
[0054] 單位時間質(zhì)量變化：0· 002% /分鐘
[0055] 相對濕度范圍：0% RH-95% RH
[0056] 實施例1
[0057] 磷酸鹽的制備方法：
[0058] 將10.1 mg的式（I )化合物游離堿溶于0· 5mL的丙酮中，逐滴加入0· ImLO. 2mol/ L的磷酸溶液，室溫下攪拌反應(yīng)24小時得到磷酸鹽。
[0059] 上述方法制備得到的磷酸鹽產(chǎn)品，其NMR鑒定數(shù)據(jù)如下：
[0060] 1H NMR (400MHz, DMS0) δ 10. 04 (s, 1H), 9. 03 (s, 1H), 8. 63 (s, 1H), 8. 33 (d, J = 5. 3Hz, 1H), 8. 27(d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 53 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 25 (dd, J = 8. 7, 6. 3Hz, 2H), 7. 16 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 03 (s, 1H), 6. 55 (d, J = 10. 3Hz, 1H), 6. 29 (dd, J =16. 9, I. 9Hz, 1H), 5. 84 - 5. 71 (m, 1H), 3. 92 (s, 3H), 3. 88 (s, 3H), 3. 04 (s, 2H), 2. 69 (s, 3H) ,2. 62 (s, 2H),2. 41(s, 6H).
[0061] 經(jīng)檢測，本實施例得到固體為晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRPD 圖如圖1，其DSC圖如圖2,其TGA圖如圖3。
[0062] 表1晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0063]
[0064]
[0065] 實施例2
[0066] 磷酸鹽的制備方法：
[0067] 將10. 2mg的式（I )化合物游離堿溶于0· 5mL的乙醇中，逐滴加入0· lmL，0. 2mol/ L的磷酸溶液，室溫下攪拌反應(yīng)24小時得到磷酸鹽。
[0068] 經(jīng)檢測，本實施例得到固體為晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。
[0069] 表2晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0070]
[0071]
[0072] 實施例3
[0073] 式（I )化合物磷酸鹽與游離堿的動態(tài)溶解度對比研宄：
[0074] 將式（I )化合物磷酸鹽與游離堿分別用H2O和pH 1. 8的SGF (simulated gastric fluid，人工胃液）配制成飽和溶液，分別在1個小時后，4個小時后和24個小時后采用高效 液相色譜（HPLC)測定含量。實驗結(jié)果如表3所示。
[0075] 表 3
[0076]
[0077] 結(jié)果表明，磷酸鹽在水中的溶解度遠高于游離堿在水中的溶解度，并且在分析的 過程中發(fā)現(xiàn)游離堿在SGF中存在24小時發(fā)生降解，在生物介質(zhì)內(nèi)穩(wěn)定性差，不利于成藥。本 發(fā)明通過成磷酸鹽的方式克服了游離堿溶解度低且在生物介質(zhì)內(nèi)不穩(wěn)定的問題，達到了提 高生物利用度的效果。
[0078] 實施例4
[0079] 式（I )化合物磷酸鹽及甲磺酸鹽的引濕性對比研宄：
[0080] 分別IOmg取本發(fā)明的磷酸鹽晶型A、專利CN103702990A中甲磺酸鹽晶型B進行動 態(tài)水分吸附（DVS)測試。結(jié)果如表4。
[0081] 表 4
[0082]
[0083]
[0084] 結(jié)果表明，本發(fā)明的磷酸鹽晶型A在80%相對濕度下平衡后增重2. 82%，引濕性 較低；而專利CN103702990A中甲磺酸鹽晶型B在80%相對濕度下平衡后增重6. 16%，引濕 性較高且在95%相對濕度下平衡后發(fā)生了潮解。本發(fā)明通過成磷酸鹽的方式克服了甲磺酸 鹽引濕性高、易潮解的問題。
[0085] 關(guān)于引濕性特征描述與引濕性增重的界定（中國藥典2010年版附錄XIX J藥物 引濕性試驗指導(dǎo)原則，實驗條件：25°C ±1°C，80%相對濕度）：
[0086] 潮解：吸收足量水分形成液體
[0087] 極具引濕性：引濕增重不小于15%
[0088] 有引濕性：引濕增重小于15 %但不小于2%
[0089] 略有引濕性：引濕增重小于2 %但不小于0. 2%
[0090] 無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0. 2%。
【主權(quán)項】
1?式（I)化合物的磷酸鹽。其特征在于，所述的鹽為結(jié)晶形式。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物磷酸鹽的晶型A，其特征在于，其X射線粉末 衍射圖在 2theta值為 9. 8° ±0.2°、10. 9° ±0.2°、16. 4° ±0.2° 處具有特征峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（I)化合物磷酸鹽的晶型A，其特征還在于，其X射線粉 末衍射圖在2theta值為7. 5° ±0. 2°、19. 5° ±0. 2°、24. 5° ±0. 2°處具有特征峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式（I)化合物磷酸鹽的晶型A，其特征還在于，其X射線粉 末衍射圖在2theta值為8. 2° ±0.2°、16. 7° ±0.2°、17. 4° ±0.2°處具有特征峰。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（I)化合物磷酸鹽晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍 射圖基本上與圖1 一致。6. -種制備式（I)化合物的磷酸鹽的方法，其特征在于，包括使式（I)化合物與磷 酸在酮類或醇類溶劑中反應(yīng)，攪拌析晶得到。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述醇類溶劑優(yōu)選碳原子數(shù)小于6的醇類，所述酮類溶 劑優(yōu)選碳原子數(shù)小于6的酮類。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，形成的式（I)化合物與磷酸的化學(xué)配比為1:1。9. 一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項所述的式（I)化合物磷酸 鹽的結(jié)晶形式及藥學(xué)上可接受的載體。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項所述的式（I)化合物磷酸鹽的結(jié)晶形式或根據(jù)權(quán) 利要求9所述的藥物組合物在制備治療癌癥藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物的磷酸鹽、其晶型及制備方法。所述磷酸鹽具有穩(wěn)定的結(jié)晶形式，其結(jié)晶形式具有良好的溶解度、較低的引濕性和工藝可開發(fā)性等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。
【IPC分類】C07D403/04, A61P35/00, A61K31/506
【公開號】CN104961731
【申請?zhí)枴緾N201510059564
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 劉凱, 夏楠, 張曉宇, 王鵬, 李丕旭
【申請人】蘇州晶云藥物科技有限公司, 蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2015年2月5日