含噁唑的丙炔酰胺類衍生物及其制法和藥物組合物與用圖
【專利說(shuō)明】含噁唑的丙炔酰胺類衍生物及其制法和藥物組合物與用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及式I所示的丙炔酰胺類衍生物，其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其 多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的 組合物，和該類化合物在治療腫瘤疾病方面的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 最近幾年，由于對(duì)酶和其它一些與疾病相關(guān)的生物分子的認(rèn)識(shí)的提高，極大地促 進(jìn)了治療疾病的新藥的發(fā)現(xiàn)或發(fā)展，蛋白激酶就是一種廣泛研究的重要的一類，它是一個(gè) 大家族，與細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的控制有關(guān)。由于它們的結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性它 們被認(rèn)為從一個(gè)共同的祖先基因進(jìn)化而來(lái)。幾乎所有激酶都含有一個(gè)相似的250-300個(gè)氨 基酸催化域。這些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多個(gè)家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白絲氨酸/蘇氨酸激酶，類脂等。一般，蛋白激酶通過(guò)影響一個(gè)磷?；鶑囊粋€(gè)核苷三磷酸轉(zhuǎn) 移到一個(gè)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的蛋白受體來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些磷?；录鳛榉?子開關(guān)調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能，最終被激發(fā)對(duì)各種細(xì)胞外和其它刺激作出反應(yīng)。激酶存在 于多層信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中，受體酪氨酸激酶位于腫瘤血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游及腫瘤細(xì) 胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶位于腫瘤及腫瘤血管生成細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)路徑的下游。研究表明通過(guò)在上游阻滯VEGFR及TOGF受體，在下游阻滯Raf/MEK/ ERK，能夠同時(shí)減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，從而阻礙腫瘤的生長(zhǎng)。
[0004] 另外，干細(xì)胞（Stemcell，SC)是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞，分為胚胎 干細(xì)胞和成體干細(xì)胞（ASC)。癌癥可能起源于正常ASC的惡性轉(zhuǎn)化。當(dāng)正常ASC由于遺傳 或外界因素致突變時(shí)，其自我更新的通路調(diào)節(jié)發(fā)生異常，分化成熟障礙或去分化，轉(zhuǎn)化成sc 樣的癌細(xì)胞。因此科學(xué)家曾提出一種假設(shè)，癌組織中存在一小群干細(xì)胞特性的細(xì)胞，稱為 sc樣癌細(xì)胞，即癌于細(xì)胞（cancerstemcell,CSC)或腫瘤干細(xì)胞。研究認(rèn)為，Sc自我更 新過(guò)程中的異常信號(hào)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致其無(wú)限制的生長(zhǎng)，產(chǎn)生CSC，很可能是腫瘤發(fā)生的至關(guān)重要 的早期事件。調(diào)節(jié)SC自我更新過(guò)程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有Hh(Hedgehog)，wnL/beta- catenin和Notch等，這些通路參與造血SC、神經(jīng)SC和乳腺Sc等的自我更新過(guò)程。在嚙齒 類動(dòng)物模型中，這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常調(diào)節(jié)引起腫瘤的發(fā)生；實(shí)驗(yàn)證明在某些人類腫瘤 的發(fā)生過(guò)程中這些通路的異常調(diào)節(jié)也起重要作用。
[0005] 許多疾病是和蛋白激酶介導(dǎo)事件引發(fā)的不正常的細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的。這些疾病包 括，但不限于，腫瘤，炎癥疾病，免疫疾病，骨疾病，代謝疾病，神經(jīng)疾病，心腦血管疾病，激素 相關(guān)的疾病等。因此發(fā)現(xiàn)和尋找蛋白激酶抑制劑作為治療藥物是非常必要的。另外，控制 CSC自我更新過(guò)程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)對(duì)于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移也是非常重要的。雖然許多發(fā) 明對(duì)本領(lǐng)域作出了很大貢獻(xiàn)，但為改進(jìn)藥物治療效果，本領(lǐng)域仍在繼續(xù)研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺類衍生物，其可藥用鹽，其溶劑化 物，其前藥，其多晶或共晶。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺類衍生物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有通式I所示的丙炔酰胺類衍生物的藥物組 合物。
[0009] 本發(fā)明的又一目的在于提供該類化合物在抗癌藥物中的用途。
[0010] 為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案：
[0011] 本發(fā)明是涉及具有通式I所示的下列結(jié)構(gòu)丙炔酰胺類衍生物：
[0013] 或其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍 生物。
[0014] 本發(fā)明還公開了制備本發(fā)明化合物的方法，包括如下路線步驟：
[0015] 制備權(quán)利要求1的所述化合物的方法，包括如下步驟：
[0016]路線1
[0018] 本路線的特征在于，先連接R2基團(tuán)，再形成苯并噁唑環(huán)，最后炔?；?。
[0019] 步驟（a)中，以對(duì)R2間硝基苯甲酸1為原料，用常見的試劑和方法轉(zhuǎn)化為酰氯，進(jìn) 而與鄰羥基苯胺反應(yīng)生成酰胺，在酸性環(huán)境下加熱合環(huán)生成苯并噁唑2 ;或?qū)⑺?與鄰羥基 苯胺直接通過(guò)脫水劑或縮合劑縮合生成酰胺并加熱合環(huán)生成苯并噁唑2。
[0020] 步驟（b)中，用常見方法將化合物2中的硝基還原為胺基生成化合物3。
[0021] 步驟（C)中，炔酸與化合物3通過(guò)縮合劑脫水，或炔酰氯與3反應(yīng)生成炔酰胺目標(biāo) 化合物I。
[0022] 路線 2
[0023]
[0024] 本路線的特征在于，先形成苯并噁唑環(huán)，再連接R2基團(tuán)。
[0025] 步驟（a)中，以羧基化合物4為原料，在脫水劑存在下與鄰羥基苯胺直接加熱縮合 形成苯并噁唑環(huán)化合物7。
[0026] 步驟（b)中，以醛基化合物5為原料，在催化劑如二溴化鋅或醋酸鈀存在下與鄰羥 基苯胺直接縮合形成苯并噁唑環(huán)化合物7。
[0027] 步驟（c)中，以酰氯化合物6為原料，先與鄰羥基苯胺反應(yīng)生成酰胺，在酸性環(huán)境 下加熱合環(huán)生成苯并噁唑環(huán)化合物7。
[0028] 步驟（d)中，化合物7在堿性(如碳酸鉀）環(huán)境下與R2H反應(yīng)生成化合物2。
[0029] 在步驟（e)中，用常見方法將化合物2中的硝基還原為胺基生成化合物3。
[0030] 步驟（f)中，炔酸與化合物3通過(guò)縮合劑脫水，或炔酰氯與3反應(yīng)生成炔酰胺目標(biāo) 化合物I。
[0031]路線 3
[0033] 本路線的特征在于，先連接R2基團(tuán)，再形成炔酰胺，最后形成苯并噁唑環(huán)。
[0034] 步驟（a)中以化合物8為原料，用常見方法將其硝基還原為胺基生成化合物9。步 驟（b)中，炔酸與化合物9通過(guò)縮合劑脫水，或炔酰氯與9反應(yīng)生成炔酰胺化合物10。步 驟（c)中，10在堿性條件下或酶促條件下酯水解得到羧酸化合物12。
[0035] 步驟（d)中，將12用常見的試劑和方法轉(zhuǎn)化為酰氯，進(jìn)而與鄰羥基苯胺反應(yīng)生成 酰胺，在酸性環(huán)境下加熱合環(huán)生成苯并噁唑目標(biāo)化合物I;或?qū)⑺?2與鄰羥基苯胺直接通 過(guò)脫水劑或縮合劑縮合生成酰胺并加熱合環(huán)生成苯并噁唑目標(biāo)化合物I。
[0036] 步驟（e)中，用還原劑將化合物10直接還原為醛11。
[0037] 步驟（f)中，化合物11在催化劑如二溴化鋅或醋酸鈀存在下直接與鄰羥基苯胺縮 合得到苯并嚼唑目標(biāo)化合物I。
[0038]另外，上述反應(yīng)中的起始原料及中間體容易得到，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō) 可以用有機(jī)合成中的常規(guī)方法很容易合成。
[0039] 式I所述丙炔酰胺類衍生物可以溶劑化物或非溶劑化物的形式存在，利用不同的 溶劑進(jìn)行結(jié)晶可能得到不同的溶劑化物。式I所述藥學(xué)上可接受的鹽包括不同酸加成鹽， 如下列無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽：鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟乙 酸，枸杞酸，馬來(lái)酸，酒石酸，富馬酸，檸檬酸，乳酸。在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些鹽都可采用 常規(guī)方法制備。在所述的丙炔酰胺類衍生物及其溶劑化物和其鹽的制備過(guò)程中，不同結(jié)晶 條件可能出現(xiàn)多晶或共晶。
[0040] 本發(fā)明還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù) 本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體 賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合 物中的含量通常為0. 1-95重量％。
[0041] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。
[0042] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括〇/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散 齊IJ、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉）霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0043] 本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
[0044]為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙 醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖楽、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維 素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0045] 還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0046] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合 齊U、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀 釋齊U、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
[0047] 為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物 作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶 劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-3-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、 氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干 粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0048]此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0049]為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0050] 本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程 度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來(lái)講，本發(fā)明化 合物的每天的合適劑量范圍為〇.001_150mg/Kg體重，優(yōu)選為0. 01-100mg/Kg體重。上述劑 量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其 它治療手段的給藥方案。
[0051] 本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。 當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。
[0052] 本發(fā)明化合物是多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑或其前體，這些蛋白激酶按照磷酸化底物 的不同被分成多個(gè)家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，類脂等。一般，蛋白 激酶通過(guò)影響一個(gè)磷酰基從一個(gè)核苷三磷酸轉(zhuǎn)移到一個(gè)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的蛋白受體 來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些磷酰化事件作為分子開關(guān)調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能，最終被激 發(fā)對(duì)各種細(xì)胞外和其它刺激作出反應(yīng)。激酶存在于多層信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中，受體酪氨酸激酶 位于腫瘤血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游及腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游。絲氨酸/蘇氨酸 蛋白激酶位于腫瘤及腫瘤血管生成細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的下游。研究表明通過(guò)在上游阻滯 VEGFR及TOGF受體，在下游阻滯Raf/MEK/ERK，能夠同時(shí)減少腫瘤的血管生成并抑制腫 瘤細(xì)胞的復(fù)制，從而阻礙腫瘤的生長(zhǎng)。本發(fā)明化合物具有較高的生物利用度，可用于多種人 類惡性腫瘤的治療，包括所述的腫瘤疾病是肝癌，胃癌，腎癌，肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱 癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平細(xì)胞癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，白血病，頭頸部癌。
【具體實(shí)施方式】
[0053] 以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
[0054] 測(cè)定儀器：核磁共振光譜用Vaariaan Mercury300或400型核磁共振儀。質(zhì)譜