一步綠色合成羥基查爾酮和二氫黃酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一步綠色合成羥基查爾酮和二氫黃酮的方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 查爾酮類是黃酮類化合物的一類，具有酪氨酸酶抑制活性，還有抗菌、抗癌、抗炎 和抗氧化等活性。天然的查爾酮廣泛存在于水果、蔬菜、香料、茶、大豆食品和一些中草藥 中。目前查爾酮合成的主要方法是芳香醛和苯乙酮在堿性條件下通過(guò)Clasein-Schmidt縮 合反應(yīng)。在過(guò)去幾十年中，來(lái)自世界各地的研究人員開發(fā)了不少合成查爾酮的方法。然而， 這些方法有很多缺陷，如苛刻的反應(yīng)條件、有毒試劑和金屬催化劑、強(qiáng)酸強(qiáng)堿、油狀產(chǎn)物、過(guò) 長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間、低產(chǎn)率、低選擇性以及繁瑣的后處理程序。另外，在大部分情況下，合成羥基查 爾酮衍生物需要保護(hù)和去保護(hù)羥基，不僅增加反應(yīng)步數(shù)和時(shí)間，同時(shí)也增加使用有毒或有 害試劑的機(jī)會(huì)。目前雖然也有一些綠色合成方法，如使用氫氧化鈣做催化劑，用乙二醇作為 反應(yīng)溶劑等，但這些綠色合成方法同樣存在著低產(chǎn)率、油狀產(chǎn)物和繁瑣后處理等問(wèn)題。二氫 黃酮類通常由查爾酮環(huán)合而得，在合成二氫黃酮類時(shí)，存在與查爾酮合成同樣的問(wèn)題，并且 需要再查爾酮的基礎(chǔ)上多一步反應(yīng)。
[0003] 綠色合成方法學(xué)因其環(huán)境友好、減污減排等特性，在科學(xué)研究和工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域具 有深遠(yuǎn)的研究意義和重要的應(yīng)用價(jià)值。隨著環(huán)保、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)要求的日益提高，以采用無(wú) 毒無(wú)害原料、固體酸/堿催化劑和綠色溶劑為代表的綠色合成化學(xué)已成為國(guó)內(nèi)外研究的焦 點(diǎn)。本發(fā)明通過(guò)使用溫和的方法，選用無(wú)毒溶劑作為反應(yīng)溶劑，并選用無(wú)毒催化劑，一步法 綠色合成羥基查爾酮和羥基二氫黃酮。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于解決目前合成羥基類查爾酮和二氫黃酮化合物存在使用有毒 試劑和金屬催化劑、強(qiáng)酸強(qiáng)堿、油狀產(chǎn)物、過(guò)長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間、低產(chǎn)率、低選擇性以及繁瑣的后處 理程序等問(wèn)題，提供一種操作簡(jiǎn)單、可以獲得純度高的羥基查爾酮和羥基二氫黃酮的新方 法。所述羥基查爾酮的通式如式I所示，羥基二氫黃酮的通式如式II所示：
[0006]式中R1=R2=R3=R4=R5 =氫原子⑶，羥基（OH)。
[0007] 所述方法，是在硼酸的催化下，羥基苯乙酮衍生物與2,4-二羥基苯甲醛在聚乙二 醇400中通過(guò)羥醛縮合反應(yīng)，首先生成羥基查爾酮（I)，生成的羥基查爾酮進(jìn)一步環(huán)化得到 羥基二氫黃酮（II)。通過(guò)該方法合成的產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)萃取、硅膠柱層析、凝膠柱層析或萃 取、凝膠柱層析、制備型液相色譜分離后，得到羥基查爾酮和羥基二氫黃酮。
[0008] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述羥基查爾酮的結(jié)構(gòu)式如式III、V、VII或IX所 不。
[0009] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述羥基二氫黃酮的結(jié)構(gòu)式如IV、VI、VIII或X所 不。
[0011] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，制備化合物（III)或（IV)的方法包括以下步驟：
[0012] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和2-羥基苯乙酮為原料，在硼酸的催 化下，以聚乙二醇400為溶劑，于120°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0013] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0014] (3)干燥樣品上硅膠柱，對(duì)于2'，2,4_三羥基查爾酮，以二氯甲烷：甲醇（50:l，v/ v)洗脫；對(duì)于2'，4' -二羥基二氫黃酮，以二氯甲烷洗脫；
[0015] (4)步驟（3)收集的目的物洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，再經(jīng)硅膠柱層析、 S印hadexLH-20凝膠柱層析分離，得到2'，2,4_三羥基查爾酮（III)或2'，4'_二羥基二氫 黃酮（IV)。
[0016] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，制備化合物（V)和（VI)的方法包括以下步驟：
[0017] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和2,6_二羥基苯乙酮為原料，在硼酸 的催化下，以聚乙二醇400為溶劑，于120°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0018] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷等萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣 品；
[0019] (3)干燥樣品上硅膠柱，分別以二氯甲燒、二氯甲烷-甲醇（25 :1)、二氯甲烷-甲 醇（10:1)洗脫；
[0020] (4)對(duì)于2'，6'，2,4-四羥基查爾酮，收集步驟（3)二氯甲烷-甲醇（10:1)洗脫 部位，對(duì)于5,2'，4'_三羥基二氫黃酮，收集步驟（3)二氯甲烷-甲醇（25:1)洗脫部位，收 集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，再經(jīng)硅膠柱層析、SephadexLH-20凝膠柱層析分離，分別 得到2'，6'，2,4-四羥基查爾酮（V)或5, 2'，4' -三羥基二氫黃酮（VI)。
[0021] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，制備化合物（VII)和（VIII)的方法包括以下步驟：
[0022] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和2,4_二羥基苯乙酮為原料，在硼酸 的催化下，以聚乙二醇400為溶劑，于120°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0023] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0024] (3)干燥樣品上硅膠柱，以二氯甲烷：甲醇（20 :1，v/v)洗脫；
[0025] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，再經(jīng)S印hadexLH-20凝膠柱層 析、制備型高效液相色譜分離得到2'，4'，2,4-四羥基查爾酮（VII)和7, 2'，4'-三羥基二 氫黃酮（VIII)。
[0026] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，制備化合物（IX)和（X)的方法包括以下步驟：
[0027] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和2,4,6_三羥基苯乙酮為原料，在硼 酸的催化下，以聚乙二醇400為溶劑，于120°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0028] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0029] (3)干燥樣品上硅膠柱，以二氯甲烷：甲醇（15 :1，v/v)洗脫；
[0030] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，再經(jīng)SephadexLH-20凝膠柱層 析、制備型高效液相色譜分離得到2'，4'，6'，2,4-五羥基查爾酮（IX)和5, 7, 2'，4'-四羥 基二氫黃酮（X)。
[0031] 本發(fā)明的有益之處在于：提供一種一步法綠色合成羥基查爾酮和羥基二氫黃酮的 方法，具有操作簡(jiǎn)單、溫和環(huán)保、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 實(shí)施例1 2'，2,4-三羥基查爾酮的制備方法
[0033] 稱取0? 036mol2,4_二羥基苯甲酸、0? 018mol2_羥基苯乙酬、2.Ig棚酸于50mL 圓底燒瓶中，加入25mL的PEG400攪拌溶解，置于120°C油浴中攪拌回流6h，TLC跟蹤反應(yīng) 進(jìn)程。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相減壓濃縮至干燥；干燥樣品用硅膠（200-300目） 柱層析，二氯甲烷：甲醇（50 :l，v/v)洗脫，TLC檢測(cè)，相同流分合并后回收溶劑，含目的物的 固體部分用甲醇溶解，然后進(jìn)一步凝膠柱層析（SephadexLH-20)進(jìn)行分離，甲醇-水（v/v， 7 :3)洗脫，用自動(dòng)接收器接收流分，TLC檢測(cè)，即得2'，2,4-三羥基查爾酮。柱層析收率為 25. 6%，產(chǎn)品純度>95%。
[0034] 2'，2,4-三羥基查爾酮核磁共振光譜數(shù)據(jù)如下：
[0035] 分子式為C15H12O4c31H-NMR(Acetone-d6,400MHz)S:13. 26 (lH，s，0H-2,），9. 15 (2H， brs，0H-2,4)，8. 31 (1H，d，J= 15. 6Hz，H-0 )，8. 15(1H，dd，J= 8. 4,1. 2Hz，H-6'）， 7.91(1H，d，J= 15.6Hz，H-a)，7.74(lH，d，J= 8.4Hz，H-6)，7.52(1H，ddd，J= 8.4， 6. 8,1. 6Hz，H-4'），6. 97(1H，m，H-5'），6. 95(1H，d，J= 8. 4Hz，H-3'），6. 54(1H，d，J= 2.4Hz，H-3)，6.48(lH，dd，J= 8.4,2.4Hz，H-5)。13C-NMR(Acetone-d6，100MHz)S:195.2(C =0)，164. 5 (C-4)，162. 8 (C-2'），160. 4 (C-2)，142. 6 (C-P)，136. 8 (C-4'），132. 2 (C-6)， 130. 9(C-6,），121. 2(C-1，），119. 6(C-5,），118. 9(C-a)，117.I(C-3,），115. 2(C-1)， 109. 5(C-5)，103. 7(C-3)。
[0036]實(shí)施例2 2'，4' -二羥基二氫黃酮的制備方法
[0037] 稱取0? 036mol2,4_二羥基苯甲酸、0? 018mol2_羥基苯乙酬、2.Ig棚酸于50mL 圓底燒瓶中，加入25mL的PEG400攪拌溶解，置于120°C油浴中攪拌回流6h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn) 程。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相減壓濃縮至干燥；干燥樣品用硅膠（200-300目） 柱層析，二氯甲烷洗脫，TLC檢測(cè)，相同流分合并后回收溶劑，固體部分用甲醇溶解，然后進(jìn) 一步凝膠柱層析（SephadexLH-20)進(jìn)行分離，甲醇-水（v/v，7:3)洗脫，用自動(dòng)接收器接 收流分，TLC檢測(cè)，相同流分合并后回收溶劑，即得2'，4'-二羥基二氫黃酮。柱層析收率為 18. 4%，產(chǎn)品純度>98%。
[0038]2'，4' -二羥基二氫黃酮核磁共振光譜數(shù)據(jù)如下：
[0039]分子式為C15H12O4DiH-NMlUAcetone-dfsdOOMHz)S:7. 84(1H，dd，J=8. 0,1. 6Hz， H-5)，7. 54(1H，m，H-6)，7. 35(1