一種新型頭孢類抗感染藥物的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種新型頭孢類抗感染藥物頭孢西酮鈉的合 成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢西酮鈉（Cefazedone)屬于第一代注射頭孢類抗生素，對各種革蘭氏陽性菌 和革蘭氏陰性菌包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌的療效均優(yōu)于同類藥物一頭孢唑 啉和頭孢噻吩，耐藥性亦明顯優(yōu)于后者，是經(jīng)典的廣譜抗生素，抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣泛。在 國外7個國家、35個醫(yī)院參加的共計(jì)732例患者的臨床研究試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢西酮對于 革蘭式陽性菌和陰性菌引起的泌尿系統(tǒng)感染、呼吸道感染、外科-皮膚感染、婦科感染、膽 道-腹部感染、各種復(fù)雜感染以及在新生兒的預(yù)防和治療作用的有效率均在90%以上。
[0003] 頭孢西酮鈉的化學(xué)名稱為（6R，7R)-7-(2-(3, 5-二氯-4-氧代-I (4H)-吡啶基） 乙酰氨基）-3_ (((5-甲基-1，3, 4-噻二唑-2-基）硫）甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸鈉，其分子式為=C18H14Cl2N 5NaO5S3;其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)合成頭孢西酮鈉的制備方法有多種途徑，在美國專利US5945414中公開 了頭孢西酮的合成方法，先由戊二?；?-ACA為原料與硫醇在水溶液中在溫度90°C條件下 反應(yīng)2-10小時，生成的化合物經(jīng)過去?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。該工藝原料戊二?；?-ACA不易 購得，需要脫保護(hù)基，步驟繁瑣，反應(yīng)溫度高，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)品收率和純度差，不適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0006] 專利DE 2345402報(bào)道了頭孢西酮合成工藝為：7_氨基頭孢烷酸叔丁酯（1)和 (2) 3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸通過二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)在二氯甲烷中得到7-頭 孢烷酸叔丁酯（3)，用三氟乙酸水解得到相應(yīng)的游離酸（4)，最后與5-甲基-1，3, 4-噻二 唑-2-硫醇（V)通過NaHCO3在熱的水和丙酮混合液縮合反應(yīng)而得；其合成工藝路線為：
[0007]
[0008] 上述頭孢西酮的合成路線的步驟較長，使用價格昂貴、毒性大的三氟乙酸、DCC等 試劑，反應(yīng)過程復(fù)雜，最終產(chǎn)品的收率低，使得整個合成過程的成本較高。
[0009] 目前常用的以7-ACA為起始原料進(jìn)行頭孢西酮的化學(xué)制備方法主要有兩種：
[0010] 第一種路線為：以3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸為起始原料，與三氯乙酰氯成酸 酐后與硅烷化的7-ACA形成7-位取代中間體，再在堿性條件下與1-甲基噻二唑-5-硫醇 縮合得到頭孢西酮，具體合成路線如下：
[0011]
[0012] 第二種路線：首先7-ACA與1-甲基噻二唑-5-硫醇發(fā)生硫取代反應(yīng)生成3-位取 代中間體，再與3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸親核取代生成頭孢西酮，具體合成路線如下：
[0014] 上述兩種工藝路線中，路線一的合成主要是從7-ACA的7-位開始的，而路線二是 從7-ACA的3-位開始合成的，路線二合成頭孢西酮收率（71.5%)稍高于路線一（60%)， 但路線二的不足之處是1-甲基噻二唑-5-硫醇與7-ACA反應(yīng)的副產(chǎn)物一直伴隨到終產(chǎn)物 中，而且很難找到合適的純化方法，這樣其合成成本就會相應(yīng)提高，不適合工業(yè)化大規(guī)模生 產(chǎn)。
[0015] 現(xiàn)有技術(shù)中，合成頭孢西酮鈉的方法，普遍存在著收率低，產(chǎn)品色級差及工業(yè)生產(chǎn) 成本高等缺點(diǎn)。工藝的難度造成了制劑價格的昂貴，給用藥者造成了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且合成過程 中使用了高污染性的化學(xué)試劑，對環(huán)境破壞較大。目前急需對合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，滿足工業(yè) 化生產(chǎn)需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的之一是提供一種生產(chǎn)條件溫和、生產(chǎn)工藝簡單、副反應(yīng)少、產(chǎn)品收率 和純度高的新型頭孢類抗感染藥物頭孢西酮鈉的合成方法。
[0017] 本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0018] -種新型頭孢類抗感染藥物的合成工藝，其特征在于包括以下步驟：
[0019] (1)以3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸（式I )和2-巰基-5-甲基-1，3, 4-噻二 唑（式II )為原料合成的硫酯化合物（式III)的制備：
[0020] 將3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸（式I )和2-巰基-5-甲基-1，3, 4-噻二唑 (式II)溶于有機(jī)溶劑中，加入有機(jī)堿，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時，再緩慢滴加溶有催化劑的有機(jī) 溶劑溶液，1-2小時內(nèi)滴加完畢，控溫20-25°C攪拌反應(yīng)1-2小時，過濾，濾液降溫冷卻KTC 以下，析出結(jié)晶，抽濾，干燥，即得硫酯化合物（式III);
[0021] (2)頭孢西酮鈉（式IV )的制備：
[0022] 在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將7-ACA和碳酸氫鈉加入水和乙醇的混合溶劑中，攪拌使溶解， 加入步驟（1)所制得的硫酯化合物（式III)，控制溫度進(jìn)行反應(yīng)，再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值； 活性炭脫色，結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)品頭孢西酮鈉（式IV);其合成路線如下所示：
[0023]
[0024] 優(yōu)選的，步驟（1)中，所用有機(jī)溶劑為二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種 混合。
[0025] 優(yōu)選的，步驟（1)中，所述催化劑為氯甲酸異丙酯或者亞磷酸三乙酯；2-巰 基-5-甲基-1，3, 4-噻二唑、3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸與催化劑的摩爾比例為1. 05~ 1. 10 ：1. 00 ：1, 10-1. 20〇
[0026] 優(yōu)選的，步驟（1)中，所述有機(jī)堿為三乙胺或吡啶的一種或一種以上。更進(jìn)一 步的，當(dāng)有機(jī)堿為三乙胺或吡啶時，有機(jī)堿與3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩爾比例 為1.0-1. 2 :1 ;當(dāng)有機(jī)堿為三乙胺與吡啶的混合液，三乙胺、吡啶與3, 5-二氯-4-吡啶 酮-1-乙酸的摩爾比例為0. 4-0. 60 :0. 08-0. 1 :1。
[0027] 優(yōu)選的，步驟（2)中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值為6-8,更優(yōu)選，調(diào)節(jié)pH值為7。
[0028] 優(yōu)選的，步驟（2)中，所述的反應(yīng)溫度為30_50°C，反應(yīng)時間為2-4小時。
[0029] 優(yōu)選的，步驟（2)中，所述7-ACA和硫酯化合物（式III)的摩爾比為1 :1· 0-1. 1。
[0030] 優(yōu)選的，步驟（2)中的結(jié)晶工藝為：將活性炭加入反應(yīng)液中，保持濾液溫度為 30-40°C攪拌脫色，然后過濾除活性炭；然后控制溫度為10-20°C加入一定量的丙酮至混 濁，攪拌2小時，析出結(jié)晶，以5-KTC /小時的降溫速率降溫至0_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?80-120轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶1-3小時；過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，40°C以下真空干燥， 得產(chǎn)品頭孢西酮鈉。
[0031] 相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0032] (1)本發(fā)明改進(jìn)了頭孢西酮鈉的合成工藝，以3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸和 2-巰基-5-甲基-1，3, 4-噻二唑?yàn)樵虾铣傻牧蝓セ衔铮ㄊ絀II)直接與7-ACA -步反應(yīng) 成功制備了頭孢西酮鈉。本發(fā)明的合成方法不僅簡化了操作步驟，使生產(chǎn)條件更溫和、減少 副產(chǎn)物發(fā)生、生產(chǎn)工藝更簡單，而且在產(chǎn)品收率和純度上都有很大提高，產(chǎn)品純度為99. 8% 以上，總收率在88%以上，降低了成本，對環(huán)境無污染，具有更好的環(huán)保性，使工藝符合產(chǎn)業(yè) 化的要求。
[0033] (2)現(xiàn)有技術(shù)中合成硫酯的方法中使用三氟乙酸酐或DCC等價格昂貴毒性大的試 劑作為縮合劑，本發(fā)明對縮合劑和堿性催化劑進(jìn)行了改進(jìn)，采用價格低廉的氯甲酸異丙酯 或者亞磷酸三乙酯為縮合劑，通過對反應(yīng)過程縮合劑滴加速度的控制；采用一定配比的三 乙胺和吡啶作為堿性催化劑，并優(yōu)化了三乙胺和吡啶的配比；還通過對反應(yīng)物之間反應(yīng)比 例的優(yōu)化，使產(chǎn)品成本大大降低，后處理簡便，單步反應(yīng)收率達(dá)96%以上，純度99 %以上； 同時副反應(yīng)大大減少，簡化了中間體或最終產(chǎn)物的提純過程，提高了整個反應(yīng)過程中產(chǎn)物 的收率，并且純度也相應(yīng)提高。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 以下用實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，將有助于對本發(fā)明的技術(shù)方 案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由 權(quán)利要求來決定。
[0035] 實(shí)施例1 :
[0036] (1)硫酯化合物（式III )的制備：
[0037] 在干燥的反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃200ml，加入3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸 22.28(式1，0.1111〇1)和2-巰基-5-甲基-1，3,4-噻二唑14.55 8(式11，0.11111〇1)，攪拌， 再加入三乙胺12. 2g(0. 12mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時，再緩慢滴加溶有催化劑亞磷酸三乙 酯的四氫呋喃溶液（亞磷酸三乙酯20g溶于50ml的四氫呋喃，0. 12mol)，1小時內(nèi)滴完，控 溫20-25Γ攪拌反應(yīng)1小時，過濾，濾液降溫冷卻至KTC以下，析出結(jié)晶，抽濾，40°C以下真 空干燥，即得硫酯化合物32. 7g(式III，0. 097mol)，收率為97%，HPLC純度為99. 5%。
[0038] (2)頭孢西酮鈉（式IV )的制備：
[0039] 在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將7-ACA 24. 5g(0. 09mol)和碳酸氫鈉7. 6g(0. 09mol)加入水 和乙醇的混合溶劑（水100mL和乙醇200ml)中，攪拌使溶解，加入步驟（1)所制得的硫酯 化合物30. 3g (式III，0. 09mol)，控制溫度40-50°C攪拌反應(yīng)2小時，再用5%碳酸氫鈉溶液 調(diào)節(jié)pH值至6. 5 ;將活性炭加入反應(yīng)液中，保持濾液溫度為30-40°C攪拌脫色0. 5小時， 過濾去除活性炭；然后控制溫度為10-20°C加入300ml的丙酮至混濁，攪拌2小時，析出結(jié) 晶，以5-10°C /小時的降溫速率降溫至0_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0-120轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析