一種糖基吡啶類化合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種糖基吡啶類化合物及其制備方法和應(yīng)用，尤其是在制備抗肺腫瘤 藥物中的應(yīng)用。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，有關(guān)糖基修飾的含氮雜環(huán)類化合物表現(xiàn)出較好抗腫瘤活性的報(bào)道越來(lái)越 多。含氮雜環(huán)化合物經(jīng)糖基修飾后，活性有所提高，水溶性也會(huì)得到很大改善。吡啶類衍生 物因其表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性而被廣泛用于藥物開(kāi)發(fā)中。如何對(duì)吡啶類衍生物進(jìn)行修飾 以提高其生物活性、增強(qiáng)水溶性、降低毒副作用，已成為許多研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。本發(fā)明即 是在此背景下，對(duì)糖基吡啶類化合物的抗腫瘤活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)一類具有較好抗腫瘤活 性的糖基吡啶類新化合物。 (三）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種具有較好抗肺腫瘤活性的糖基吡啶類化合物及其制備 方法和應(yīng)用。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0005] 本發(fā)明提供了一種糖基吡啶類化合物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0006]
[0007] 式（I)中，R1~R4各自選自下列之一：氫、C 1~C5的烷基、鹵素、氨基。
[0008] 進(jìn)一步，R1為H、氨基或鹵素；R2為H、或鹵素；R 3、R4均為H。
[0009] 更進(jìn)一步，所述糖基吡啶類化合物為下列之一：
[0010]
[0011] 本發(fā)明還提供了一種式（I)所示的糖基吡啶類化合物的制備方法，包括：式（II) 所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III)所示的吡啶-3-甲醛類化合物在乙醇中在醋酸 的催化下進(jìn)行反應(yīng)，生成式（I)所示的糖基吡啶類化合物；
[0013] 式（III)中，R1-R4的定義同式（I)。
[0014] 進(jìn)一步，所述反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間2~3小時(shí)。
[0015] 本發(fā)明所述的糖基吡啶類化合物具有較好的抗肺腫瘤（尤其是肺癌）活性，可用 于制備抗肺腫瘤藥物。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種新的具有較好的抗 肺腫瘤活性的糖基吡啶類化合物。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于此：
[0018] 實(shí)施例1 :
[0019]
[0020] 1.將式（II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg和2-氯-3-吡啶甲醛141mg 溶于20mL乙醇中，加入ImL醋酸，回流2h。待反應(yīng)完畢后，旋干反應(yīng)液，粗產(chǎn)品用硅膠柱層 析法分離，展開(kāi)劑為乙酸乙酯：石油醚（體積比）=3 :1，得到式
[0021] (I-I)所示的糖基吡啶類化合物380mg，產(chǎn)率87%，3〇1丨(1;此 p. 160-162〇C IlR(KBrjCm1)VniaxSSS^ 1643, 1606, 1581, 1556, 1505, 1454, 1402, 1350, 1288, 1 243, 1180, 1072;MS(ESI) :m/z(% )438. 1036[M+H]+ NMR(500MHz, DMSO) : δ =12. 14(s, 1H, NH), 8. 79 (s, 1H, Hpy), 8. 47 (s, 1H, CH=N), 8. 38 (d, J=4. 9Hz, 1H, Hpy), 7. 91 (t, J=19. 0Hz, 2H, ArH), 7. 55 (s, 1H, Hpy) ,7.17 (d, J=8. 4Hz, 2H, ArH), 5. 39 (s, 1H, GH), 5. 14 (s, 1H, GH), 5. 11 -5. 05 (m, 1H, GH), 5. 01 (t, J=I5. 8Hz, 1H, GH), 4. 59 (s, 1H, GH), 3. 76 - 3. 64 (m, 1H, GH), 3. 50 -3. 46 (m, 1H, GH). 3. 43 - 3. 30 (m, 4H, OH) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =163. 05, 160. 69, 151. 12 ,149. 76, 142. 50, 136. 16, 129. 99, 129. 19, 126. 56, 124. 29, 116. 33, 100. 30, 77. 60, 77. 08, 7 3. 67, 70. 16, 61. 14.
[0022] 2.抑制率數(shù)據(jù)測(cè)定
[0023] 使用非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549,共96孔板鋪板，每孔有8000個(gè)肺腫瘤細(xì)胞，加 藥，稀釋藥物濃度為10 4mol/L。孵育24h后MTT法測(cè)定490nm處的吸光度。肺腫瘤細(xì)胞抑 制率按下式進(jìn)行計(jì)算：抑制率％ =1-各給藥組/空白對(duì)照。實(shí)驗(yàn)組OD值為0. 2453,空白組 OD值為0. 2995,對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的抑制率為18. 09%。
[0024] 3. IC50 值測(cè)定
[0025] 鋪板為非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549,共96孔板，8000個(gè)/孔，加藥，分別將給藥 濃度稀釋至10 5mol/L、10 6mol/L、10 7mol/L、10 smol/L。各類藥物孵育24h后MTT法測(cè)定 490nm處吸光度，計(jì)算出腫瘤細(xì)胞抑制率，并運(yùn)用Bliss法計(jì)算化合物對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞 株 A-549 的 IC5。值為 18. 03 μ M。
[0026] 實(shí)施例2 :
[0027]
[0028] 1.將2-氯-3-批陡甲酸141mg換成6-氯-3-批陡甲酸141mg，其他條件與 實(shí)施例1相同。得到式（1-2)所示的糖基吡啶類化合物367mg，產(chǎn)率84%。Solid;M. p. 259-261〇C IlR(KBrjCm1)VnaxS^S, 1650, 1585, 1556, 1453, 1380, 1243, 1108, 1073; MS (ESI ):m/z(% )438. 1057 [M+H]+ !1H NMR(500MHz, DMSO) : δ =11.98 (s, ΙΗ,ΝΗ), 8.69 (s, 1H, Hpy) ,8 .51 (s, 1H, CH=N), 8. 21 (s, 1H, Hpy), 7. 91 (d, J=5. 7Hz, 2H, ArH), 7. 62 (d, J=5. 7Hz, 1H, Hpy), 7 .16 (d, J=5. 7Hz, 2H, ArH), 5. 35 (s, 1H, GH), 5. 06 (m, 3H, GH), 4. 56 (s, 1H, GH), 3. 71 (s, 1H, GH) ,3. 49 (s, 1H, GH) ,3. 43 - 3. 30 (m, 4H, OH) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =163. 08, 160. 59, 151. 3 9, 149. 29, 143. 62, 137. 17, 130. 48, 129. 94, 126. 81, 125. 15, 116. 33, 100. 39, 77. 62, 77. 11, 73. 70, 70. 21, 61. 18.
[0029] 2.抑制率數(shù)據(jù)測(cè)定
[0030] 把I-I換成1-2,其他條件與實(shí)施例1相同，實(shí)驗(yàn)組OD值為0. 2113,空白組OD值 為0. 2995,對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的抑制率為29. 45%。
[0031] 3. IC50 值測(cè)定
[0032] 把I-I換成1-2,其他數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同，對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的IC5q 值為 4. 63 μ M。
[0033] 實(shí)施例3 :
[0034]
[0035] L將2-氯-3-吡啶甲醛141mg換成6-溴-3-吡啶甲醛185mg，其他條件與 實(shí)施例1相同。得到式（1-3)所示的糖基吡啶類化合物418mg，產(chǎn)率為87%。Solid;M. p.272-274°C IlR(KBrjCm1)VnaxS^, 1651, 1607, 1583, 1509, 1455, 1371, 1288, 1192, 1071 ;M S(ESI) :m/z(% )506. 0363[M+H]+ NMR(500MHz, DMSO) : 5=12. 01 (s, 1H, NH), 8. 67 (s, 1H, H py), 8. 48 (s, 1H, CH=N), 8. 11 - 8. 09 (m, 1H, Hpy), 7. 91 (d, J=8. 0Hz, 2H, Hpy), 7. 75 (d, J=8. 2H z, 1H, ArH), 7. 14 (d, J=8. 7Hz, 2H, ArH), 5. 38 (d, J=4. 7Hz, 1H, GH), 5. 12 (d, J=7. 5Hz, 1H, GH), 5. 05 (d, J=5. 2Hz, 1H, GH), 5. 02 (d, J=7. 3Hz, 1H, GH), 4. 58 (t, J=5. 6Hz, 1H, GH), 3. 79-3. 73 (m ，1H, GH)，3. 50-3. 46 (m, 1H, GH)，3. 43 - 3. 30 (m, 4H, OH) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =163. 22， 151. 38, 147. 38, 143. 24, 136. 00, 132. 84, 129. 99, 126. 71, 121. 03, 116. 31, 100. 32, 77. 60, 7 7. 08, 73. 67, 70. 15, 61. 14.
[0036] 2.抑制率數(shù)據(jù)測(cè)定
[0037] 把I-I換成1-3,其他條件與實(shí)施例1相同，實(shí)驗(yàn)組OD值為0. 2562,空白組OD值 為0. 2995,對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的抑制率為14. 42%。
[0038] 實(shí)施例4 :
[0039]
[0040] 1.將2-氯-3-吡啶甲醛141mg換成3-吡啶甲醛107mg，其他條件與實(shí)施 例1相同。得到式（1-4)所示的糖基吡啶類化合物367mg，產(chǎn)率為91%。Solid;M. p. 163-165〇C IlR(KBrjCm1)VniaxSSSS, 1651, 1615, 1557, 1506, 1418, 1366, 1285, 1244, 1181, I 074;MS(ESI) :m/z(%)404. 1456[M+H]+ NMR (500MHz, DMSO) : 5=11.95(s, 1H,NH),8. 86 (s ,1H, Hpy), 8. 61 (d, J=3. 8Hz, 1H, Hpy), 8. 52 (s, 1H, CH=N), 8. 15 (d, J=6. 5Hz, 1H, Hpy), 7. 92 (d ,J=8. 2Hz, 2H, ArH), 7. 50-7. 48 (m, 1H, Hpy), 7. 16 (d, J=8. 7Hz, 2H, ArH), 5. 40 (d, J=2. 6Hz, IH ,GH), 5. 16 (s, 1H, GH), 5. 08 (s, 1H, GH), 5. 03 (d, J=7. 3Hz, 1H, GH), 4. 60 (t, J=5. 3Hz, 1H, GH), 4. 05-4. 03 (m, 1H, GH)，3. 74-3. 71 (m, 1H, GH)，3. 46 - 3. 35 (m, 4H, OH) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) :δ =170. 81，163. 08, 160. 57, 151. 06, 149. 11，145. 03, 133. 89, 130. 82, 129. 92, 124. 48, 116 .30, 100. 34, 77. 60, 77. 09, 73. 68, 70. 17, 61. 15.
[0041] 2.抑制率數(shù)據(jù)測(cè)定
[0042] 把I-I換成1-4,其他條件與實(shí)施例1相同，實(shí)驗(yàn)組OD值為0. 2545,空白組OD值 為0. 2995,對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株Α-549的抑制率為15. 01 %。
[0043] 實(shí)施例5 :
[0045] 1.將2-氯-3-吡啶甲醛141mg換成2-氨基-3-吡啶甲醛122mg，其他條件與 實(shí)施例1相同。得到式（1-5)所示的糖基吡啶類化合物338mg，產(chǎn)率為81%。Solid;M. p. 163-165〇C IlR(KBrjCm1)Vna^l?, 1651, 1605, 1556, 1504, 1454, 1366, 1224, 1100, 1075;M S(ESI) :m/z(% )419. 1563[M+H]+ NMR(500MHz, DMSO) : 5=11.86(s, 1H, NH), 8. 46 (s, 1H, CH=N), 8. 03-8. 01 (m, 1H, Hpy), 7. 92 (d, J=8. 2Hz, 2H, ArH), 7. 63-7. 60 (m, 3H, Hpy), 7. 14 (d, J =8. 5Hz, 2H, ArH), 6. 66-6. 63 (m, 1H). 5. 38 (d, J=3. 1Hz, 1H, GH), 5. 13 (s, 1H, GH), 5. 06 (d, J=4 .3Hz, 1H, GH), 5. 03 (d, J=7. 3Hz, 1H, GH), 4. 59 (s, 1H, GH), 3. 73 (t, J=16. 1Hz, 1H, GH), 3. 54 -3. 45 (m, 1H, GH)，3. 43 - 3. 30 (m, 4H, OH) ; 13C NMR (126MHz, DMSO) : δ =167. 44, 165. 28, 161. 96 ,154. 52, 153. 36, 145. 12, 134. 57, 131. 48, 121. 07, 116. 99, 115. 97, 105. 09, 82. 35, 81. 84, 7 8. 43, 74. 92, 65. 89.
[0046] 2.抑制率數(shù)據(jù)測(cè)定
[0047] 把I-I換成1-5,其他條件與實(shí)施例1相同，實(shí)驗(yàn)組OD值為0. 2485,空白組OD值 為0. 2995,對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的抑制率為17. 03%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種糖基吡啶類化合物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：I 式（I)中，&~R4各自選自下列之一：氫、Q~c5的烷基、鹵素、氨基。2. 如權(quán)利要求1所述的糖基吡啶類化合物，其特征在于％為H、氨基或鹵素；R2為H或 鹵素；R3、R4均為H。3. 如權(quán)利要求2所述的糖基吡啶類化合物，其特征在于所述糖基吡啶類化合物為下列 之一：4. 一種如權(quán)利要求1所述的糖基吡啶類化合物的制備方法，包括：式（II)所示的4-吡 喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III)所示的吡啶-3-甲醛類化合物在乙醇中在醋酸的催化下進(jìn)行 反應(yīng)，生成式（I)所示的糖基吡啶類化合物；式（III)中，&~R4的定義同式（I)。5. 如權(quán)利要求1所述的糖基吡啶類化合物在制備抗肺腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種糖基吡啶類化合物及其制備和應(yīng)用，所述糖基吡啶類化合物的結(jié)構(gòu)如式（I）所示。所述糖基吡啶類化合物的制備方法包括：式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III）所示的吡啶-3-甲醛類化合物在乙醇中在醋酸的催化下進(jìn)行反應(yīng)，生成式（I）所示的糖基吡啶類化合物。本發(fā)明所述的糖基吡啶類化合物具有良好的抗肺腫瘤活性，可用于制備抗肺腫瘤藥物。
【IPC分類】A61K31/706, C07H15/26, C07H1/00, A61P35/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105017350
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410158407
【發(fā)明人】鄭輝, 杜奎, 曹先婷, 徐駿, 章鵬飛
【申請(qǐng)人】杭州師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2014年4月18日