一種水楊酸類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種通過C-H活化合成水楊酸類化合物的方法，芳香酰氨基吡 啶-1-氧化物在銅催化下選擇性的實(shí)現(xiàn)％仏雙齒導(dǎo)向基鄰位的羥基化，再將導(dǎo)向基移除得 到水楊酸類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 水楊酸及其衍生物普遍存在于在藥物和天然產(chǎn)物中，如亞沙可，甲氧氯普胺片，醋 酸氟卡尼等。此外，水楊酸類化合物含有的酚羥基還可以很容易的轉(zhuǎn)化為醚、酯等其他官能 團(tuán)，在有機(jī)合成中也有很好的應(yīng)用前景。因此，水楊酸類化合物的合成引起了人們的廣泛關(guān) 注。近些年來，由于不需要C-H鍵的預(yù)活化，可以有效的縮短有機(jī)合成的反應(yīng)步驟，C-H鍵的 直接官能團(tuán)化引起了人們的廣泛興趣。以往文獻(xiàn)報(bào)道的水楊酸類化合物羥基的引入主要是 通過先得到酯基中間體再水解實(shí)現(xiàn)的，不符合原子經(jīng)濟(jì)性的要求。（仿芯2012，74 2874 ;(2/芯 2012，74 4210 CAe?.Znt況 2012，57，13070.)而關(guān)于 不經(jīng)酯的水解直接實(shí)現(xiàn)的C-H鍵的羥基化反應(yīng)，是實(shí)現(xiàn)羥基化的很高效的方法，但是關(guān)于 此類反應(yīng)僅有幾篇報(bào)道，并且催化的金屬也局限在貴金屬鈀（J辦?. 5bc. 2009， 14654.)，使得反應(yīng)的應(yīng)用范圍有很強(qiáng)的局限性。因此發(fā)展一種以廉價(jià)金屬為催化劑 的，不經(jīng)酯基水解實(shí)現(xiàn)C-H鍵的羥基化來合成水楊酸類化合物的方法將是對(duì)以往方法很大 的突破。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是以C-H鍵直接官能團(tuán)化合成水楊酸類化合物反應(yīng) 條件苛刻、有局限性等問題，提供一種水楊酸類化合物的合成方法，該方法以廉價(jià)金屬為催 化劑且簡單高效。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案： 一種水楊酸類化合物的合成方法，步驟如下： (1) 向反應(yīng)管中依次加入芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、堿式碳酸銅、碳酸鉀，水和DMPU， 在105~115 °C的條件下反應(yīng)20~30小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后萃取，濃縮，薄層色譜分離得到鄰位羥 基化的產(chǎn)物；芳香酰氨基類吡啶-1-氧化物的化學(xué)式為
其中R在苯環(huán)C2-C4位，R為氫原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、 氟、溴、碘、苯基或甲硫?；?(2) 將得到的鄰位羥基化的產(chǎn)物溶于NaOH的乙醇溶液中，在85~95°C的條件下反應(yīng) 20~30小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入稀鹽酸中和多余的NaOH、萃取、濃縮、柱層析得到水楊酸類化 合物；反應(yīng)方程式如下：
所述步驟（1)中芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、堿式碳酸銅和碳酸鉀的物質(zhì)的量之比 為3. 5~4. 5:0. 8~1.2: 0. 8~1.2,以lmmol芳香酰氨基吡啶-1-氧化物為基準(zhǔn)，需要H20 70~80yL，DMPU1~5mL。
[0005] 所述步驟（1)中萃取采用加入稀鹽酸淬滅反應(yīng)，然后反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，采用 無水硫酸鈉干燥，采用減壓蒸餾進(jìn)行濃縮，采用薄層色譜分離的方法進(jìn)行色譜分離。
[0006] 所述步驟（2)中氫氧化鈉的乙醇溶液的用量以芳香酰氨基吡啶-1-氧化物為基 準(zhǔn)，lmmol芳香酰氨基吡啶-1-氧化物所需氫氧化鈉的乙醇溶液為0. 8~1. 5mL。
[0007] 所述步驟（2)中氫氧化鈉的乙醇溶液的濃度為2. 5~3. 5mol/L。
[0008] 所述步驟（2 )中萃取采用二氯甲烷萃取，采用無水硫酸鈉干燥，采用減壓蒸餾進(jìn)行 濃縮，采用柱色譜分離的方法進(jìn)行色譜分離。
[0009] 本發(fā)明的有益效果：（1)本發(fā)明提供了一種在新型的％f雙齒導(dǎo)向基作用下以廉 價(jià)銅作為催化劑選擇性的實(shí)現(xiàn)導(dǎo)向基鄰位的羥基化來合成水楊酸類化合物的方法；（2)以 廉價(jià)的堿式碳酸銅為催化劑，反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)容忍性好；（3)反應(yīng)可以選擇性的實(shí)現(xiàn) 鄰位C-H鍵的羥基化；（4)導(dǎo)向基可以很容易的引入和移除；（5)本方法原料和催化劑均廉 價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，具有較好的產(chǎn)率及適用范圍；（6)本方法所得的相應(yīng)的 水楊酸類化合物的產(chǎn)率高達(dá)82%。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 為了便于理解，以下將通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。顯然，本發(fā)明 不限于以上的實(shí)施例，還可以有許多變形，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開內(nèi)容直 接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0011] 實(shí)施例1 本實(shí)施例的水楊酸的制備方法如下： (1)鄰羥基苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物的制備 將苯甲酰氨基P比啶-1-氧化物（0. 2mmol, 42. 8mg)，無水Cu(0H)2C03(0 . 05mmol, 11.lmg)，無水K2C03 (0 . 05mmol, 6.9mg)，加入史萊克管中，然后再加入15MLH20，0.5 mLDMPU與空氣氛圍110 °C下反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，加入稀鹽酸（5mL，IN)淬滅反應(yīng)， 然后反應(yīng)液用CH2C12 (5X4mL)萃取，再用飽和食鹽水（5X3mL)洗，無水硫酸鈉干燥，薄層 色譜分離（CH2C12/CH30H)得鄰位羥基化的產(chǎn)物34mg，產(chǎn)率74%。
[0012] 熔點(diǎn) 211-212 °C.蟲NMR(400MHz,CDC13)J12.60 (s，1H)，8. 57 (d，/ = 8.3Hz, 1H), 8.41 (dd, / = 6. 2Hz, 1H), 8.03 (dd, / = 7. 8Hz, / = 1. 4Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H).13CNMR(100MHz,CDC13) 8163.5, 156.6, 144.5, 137.4, 134.3, 131.2, 127.2, 119.6, 119.1, 117.9, 117.1, 114.7.HRMS(positiveESI)CalcdforC12HnN203 (M+H) 231.0764,Found 231. 0766. (2)水楊酸的制備 將得到的鄰位羥基化產(chǎn)物（0.2mmol, 46mg),NaOH(3mmol, 120mg)置于史萊克 管中，加入1mL乙醇，90 °C下密閉反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去乙醇，加入稀鹽酸（5 mL, 1N)中和多余的堿，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，柱色譜分離 (CH2C12/CH30H)得水楊酸 25mg，產(chǎn)率 91%〇
[0013] 4 NMR(400MHz,CDC13)J10. 37 (s，1H)，7. 94 (dd，/=8. 0Hz,/=1. 7 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.02 (dd, / = 8. 4Hz, / = 0. 84Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H).13CNMR(100MHz,CDC13)8175.0, 162.2, 137.1, 131.0, 119.6, 117.9, 111. 3. 實(shí)施例2 本實(shí)施例的2-羥基-6-甲基苯甲酸的制備方法如下： (1) 2-(2_羥基-6-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物的制備 按實(shí)施例1步驟（1)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：2_甲基苯甲酰氨基P比啶 _1_ 氧化物（0.2mmol, 45.6mg),無水Cu(0H)2C03(0.05mmol,ll.lmg),無水 K2C03(0.05mmol, 6.9mg),H20 15ML,DMPU0.5mL與空氣氛圍 110 〇C下反應(yīng) 24h?得 2-(2-羥基-6-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物25mg，固體，產(chǎn)率51%。
[0014]熔點(diǎn)198-199 °C. 4 NMR (400 MHz，CDC13) J 10.97 (s，1H)，10.61 (s， 1H), 8.46 (d, /= 7.9 Hz, 1H), 8.40 (d, / = 5.9 Hz , 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.82 (d, / = 8. 1 Hz, 1H), 6.77 (d, / = 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). 13CNMR(100 MHz,CDC13) J 165.5，154.9，143.8，138.7，137.3，131.3， 127.5, 121.9, 121.6, 119.2, 114.1, 113.8, 20.4. HRMS (positive ESI) Calcd for Ci3H13N203 (M+H) 245. 0921, Found 245. 0922. (2) 2-羥基-6-甲基苯甲酸的制備 按實(shí)施例1步驟（2)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：2-(2_羥基-6-甲基 苯甲酰氨基）吡啶_1_氧化物（0.2mmol, 49mg),Na0H(3mmol, 120mg)置于史萊克 管中，加入1mL乙醇，90 °C下密閉反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去乙醇，加入稀鹽酸（5 mL, 1N)中和多余的堿，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，柱色譜分離 (CH2C12/CH30H)得2-羥基-6-甲基苯甲酸。
[0015] 實(shí)施例3 本實(shí)施例的2-羥基-5-甲基苯甲酸的制備方法如下： (1) 2-(2_羥基-5-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物的制備 按實(shí)施例1步驟（1)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：將底物3-甲基苯甲酰 氨基P比啶-1-氧化物（0.2mmol, 45. 6mg),無水Cu(0H)2C03(0 . 05mmol, 11.lmg),無水 K2C03(0.05mmol, 6.9mg),H20 15ML,DMPU0.5mL與空氣氛圍 110 〇C下反應(yīng) 24h?得 2-(2-羥基-5-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物28mg，固體，產(chǎn)率58%。
[0016] 熔點(diǎn) 225-226 〇C. 4NMR(400MHz，CDC13)J12. 57(brs，1H)，11.80(br s, 1H), 8.62 (dd, / = 8.4Hz, / = 1.6Hz, 1H), 8.46 (d, / = 6. 2Hz, 1H), 7.87 (d, /= 1.8Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, / = 8. 3Hz, / = 2. 1 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H),7.03 (d, / = 8. 3Hz, 1H),2. 32 (s, 3H).13CNMR(100 MHz，CDC13)8163.4, 154.2, 144.4, 137.4, 135.0, 130.9, 128.4, 127.2, 119.1, 117.4, 116.9, 114.7, 19.9.HRMS(positiveESI)C