一種恩替卡韋化合物的新合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種恩替卡韋化合物的新合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩替卡韋（Entecavir)，化學(xué)名稱為：[1-S- (1a，3a，4 0 氛基-1，9-二 氫-9- [4-羥基-3-(羥甲基）-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種有效的、選擇性抑 制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV)多聚酶具有抑制作用， 由美國Bristol-MyersSquibb(百時美施貴寶）公司研究開發(fā)，2005年4月在美國上市，其 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 體外試驗表明，恩替卡韋比其他核苷類似物更有效。動物模型和人體臨床研究結(jié) 果顯示，恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，降低血清病毒DNA水平的作用，對耐 拉米夫定的突變病毒株仍然有效，且未見明顯的不良反應(yīng)和線粒體毒性。大量臨床實驗表 明，它對肝細(xì)胞內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有很強(qiáng)的抗病 毒能力，同時該化合物的選擇性比較高，它的細(xì)胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000,可有效 治療慢性乙肝而不干擾流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用機(jī)制不同，長期使用產(chǎn)生的 耐藥性低。由于其具有起效快、抵制乙肝病毒強(qiáng)、低耐藥的特點(diǎn)，是慢性乙肝患者抗病毒治 療的首選，市場需求較大。
[0005]目前有很多文獻(xiàn)和專利介紹了恩替卡韋及其中間體的合成方法，例如：
[0006] 1、專利W02004052310中報道了分別以16和17作為關(guān)鍵中間體合成恩替卡韋的 兩種新方法。
[0007]
[0008] 其中以中間體16為關(guān)鍵中間體的合成方法是先通過不對稱合成構(gòu)建含環(huán)外雙鍵 的手性五元環(huán)中間體16,再與嘌呤類化合物結(jié)合，經(jīng)過三步反應(yīng)得到恩替卡韋，反應(yīng)路線如 下：
[0009]
[0010] 該中間體（16)的合成路線短，產(chǎn)率較高，但是試劑價格非常昂貴，成本太高，反應(yīng) 條件苛刻，甲磺酰氯等試劑對環(huán)境污染較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 以中間體17為關(guān)鍵中間體的合成方法是先以鏈?zhǔn)焦柰椋╛SiR2bRa)作為構(gòu)型保護(hù) 基團(tuán)，構(gòu)建五元環(huán)外消旋化合物（24)，再通過化學(xué)拆分的方法得到手性五元環(huán)，從而進(jìn)一步 合成得到關(guān)鍵中間體17,然后再與嘌呤類化合物結(jié)合，經(jīng)過三步反應(yīng)得到恩替卡韋，反應(yīng)路 線如下：
[0012]
[0013]目前，該類中間體（17)的合成還存在的缺陷就是反應(yīng)中生成大量的焦油，使得 產(chǎn)品提純困難，同時也影響收率。為了解決這個難題，2005年，MaotangX.Zhou對17進(jìn) 行進(jìn)一步的基團(tuán)修飾，設(shè)計了以中間體30和31作為關(guān)鍵中間體合成恩替卡韋的方法 (US20050272932)，這兩個中間體的使用減少了后期反應(yīng)中焦油的產(chǎn)生，且產(chǎn)率較高，但是 其合成步驟太長，整體經(jīng)濟(jì)效益不高。
[0014]
[0015] 以上方法存在的問題都大大影響了恩替卡韋的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。針對目前存在的問 題，探索一種反應(yīng)條件溫和易控、合成步驟簡單、產(chǎn)品提純?nèi)菀?、適合工業(yè)化生產(chǎn)的關(guān)鍵中 間體及其合成方法具有重要意義。
[0016] 2、恩替卡韋是碳環(huán)核苷類似物，其合成方法非常復(fù)雜?，F(xiàn)有技術(shù)中，中國專利 ZL03135304. 5公開了一種使用的手性起始原料為[lS_(la，2a，3f3,5a)]-2-[(苯甲氧 基）甲基]-6-氧雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-醇，該化合物不易得，價格昂貴；并且在還原反應(yīng) 中使用鈀碳催化劑，價格昂貴。中國專利申請200610088464. 8公開了使用了手性起始原料 [1S_ (la，2a，30，5a)] -3-(苯甲氧基）_2_ [(苯甲氧基）甲基]_6_氧雜二環(huán)[3. 1. 0]己 烷，價格昂貴并且不易得到；在亞甲基化反應(yīng)中使用昂貴的亞甲基化試劑NYSTED試劑。
[0017] 3、中國專利申請ZL200610003451. 6、ZL200610130565. 7 公開了使用了手性起始 原料這些方法步驟長，操作繁瑣，都使用了相似的昂貴的手性化合物為起始原料和催化劑， 反應(yīng)收率低，反應(yīng)過程異構(gòu)化嚴(yán)重，并且很多中間體需要使用柱層析提純。CN91110831， CN1747959，W02004052310在這些合成方法上有了很大改進(jìn)。采用了環(huán)戊二烯鈉為原料，通 過一系列反應(yīng)得到最終產(chǎn)品。其缺點(diǎn)在于采用了價格昂貴的二甲基苯基氯硅烷作為保護(hù) 基。
[0018] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，申請人經(jīng)過大量研究，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明目的在于提供一種恩替卡韋化合物及其中間體的合成方法，以解決現(xiàn)有技 術(shù)中工藝路線成本昂貴、原料難得、方法技術(shù)要求高等問題。
[0020] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：
[0021] -種恩替卡韋化合物的合成方法，其特征在于，該方法以化合物9為起始原料
包括下列步驟：
[0022] a)化合物9經(jīng)wittig反應(yīng)生成化合物10 ;
[0023]
[0024]b)化合物10和化合物11混合，經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)生成化合物12;
[0025]
[0026]c)化合物12脫硅保護(hù)基生成化合物13 ;
[0027]
[0028] d)化合物13堿性條件下水解生成恩替卡韋，
[0029]
[0030] 優(yōu)選的，所述恩替卡韋化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0031]a)將化合物9在溶劑中，與維蒂希試劑作用，經(jīng)后處理得化合物10 ;
[0032] b)將化合物10在三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯的存在下 與化合物11反應(yīng)，經(jīng)后處理得化合物12 ;
[0033]c)將化合物12在溶劑中，加入四丁基氟化銨進(jìn)行脫硅保護(hù)基反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng) 后處理化合物13 ;
[0034]d)將化合物13加入到堿性溶液中，將反應(yīng)液加熱至70°C，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后， 經(jīng)后處理得恩替卡韋。
[0035] 更優(yōu)選的，所述恩替卡韋化合物的合成方法：
[0036] 步驟a)所述維蒂希試劑的制備為：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三苯基甲基溴化鱗加入到溶 劑中，冷卻到〇°C下，加入堿性催化劑，加畢，升至室溫反應(yīng)，從而制得維蒂希試劑；所述的 溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙醚的一種或幾種；所述堿性催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉、 叔丁醇鉀或正丁基鋰；所述后處理為：淬滅，減壓濃縮，乙酸乙酯萃取，洗滌有機(jī)相、無水硫 酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析提純得化合物10 ;
[0037] 步驟b)所述反應(yīng)是在溶劑四氫呋喃中進(jìn)行，所述向其中加入三苯基膦和DEAD的 混懸液的溫度為〇°C，所述攪拌反應(yīng)的溫度為0°C、時間為1-5小時，所述的后處理為：反應(yīng) 完成后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用0. 5M氫氧化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相、過 濾、減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析提純得化合物11 ;
[0038] 步驟c)所述反應(yīng)是在溶劑四氫呋喃中進(jìn)行，所述攪拌反應(yīng)溫度為室溫，攪拌反應(yīng) 時間為12小時，所述后處理為：反應(yīng)結(jié)束后，淬滅，乙酸乙酯萃取，水洗滌有機(jī)相，無水硫酸 鈉干燥，過濾、減壓濃縮；
[0039] 步驟d)所述的堿性溶液為2M氫氧化鈉溶液，所述的攪拌反應(yīng)時間為4小時，所述 后處理為：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至〇°C，用1M鹽酸溶液調(diào)pH至6.8,并在0°C下攪拌 2h，過濾得恩替卡韋。
[0040] 更進(jìn)一步優(yōu)選的：
[0041] 步驟a)中化合物9與三苯基甲基溴化鱗、堿性催化劑的摩爾比為 1:1. 4-1. 6:1. 4-1. 6 ；
[0042] 步驟b)中化合物10與化合物11、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異 丙酯的摩爾比為 1:1. 5-2. 5:1. 5-2. 5:1. 5-2. 5 ;
[0043] 步驟c)中化合物12與四丁基氟化銨的摩爾比為1:1. 5-3 ;
[0044] 步驟a)中硅膠柱層析的洗脫溶劑為石油醚/乙酸乙酯=50:1-10:1。
[0045] 本發(fā)明還提供了一種恩替卡韋中間體化合物的合成方法。
[0046] -種如權(quán)利要求1所述恩替卡韋中間體的合成方法，其特征在于，該方法以 (S)-3_羥基己二酸二甲酯（化合物1)為起始原彳
包括下列步驟：
[0047] (1)化合物1經(jīng)羥基TBS保護(hù)得化合物2 ;
[0048]
[0049] (2)化合物2經(jīng)Dieckmann縮合反應(yīng)生成化合物3 ;
[0050]
[0051] (3)化合物3經(jīng)酮保護(hù)成縮酮，生成化合物4 ;
[0052]
[0053] (4)化合物4經(jīng)酯基還原成羥基，生成化合物5 ;
[0054]
[0055] (5)化合物5經(jīng)羥基保護(hù)，生成化合物6 ;
[0056]
[0057] (6)化合物6脫保護(hù)生成化合物7 ;
[0058]
[0059] (7)化合物7經(jīng)酮成烯醇硅醚，生成化合物8 ;
[0060]
[0061] (8)化合物8用間氯過氧苯甲酸氧化得化合物9 ;
[0062]
[0063] 優(yōu)選的，所述恩替卡韋中間體的合成方法，其特征在于包括如下步驟：
[0064] 1)將化合物1與TBSC1在有機(jī)溶劑、縛酸劑存在下生成化合物2 ;
[0065] 2)將步驟1)中所得化合物2在溶劑中，在堿性物質(zhì)催化下環(huán)合；經(jīng)后處理得化合 物3 ;
[0066] 3)在有機(jī)溶劑和催化劑的存在下，將步驟2)中所得化合物3與乙二醇反應(yīng)制得化