一種吡嗪異喹啉衍生物在制備治療血吸蟲(chóng)藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吡嗪異喹啉衍生物在制備治療血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)，和幼蟲(chóng)引起的人畜共 患性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 血吸蟲(chóng)病是由于感染三種主要的血吸蟲(chóng)（曼氏血吸蟲(chóng)，埃及血吸蟲(chóng)，日本血吸蟲(chóng)） 而引起的流行病，該病被世界衛(wèi)生組織命名為最被忽視的重大傳染病之一。40年來(lái)，吡喹 酮仍然是廣泛用于防治人和動(dòng)物各種血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)感染的唯一有效藥物。由于它的大量和 長(zhǎng)期使用，目前已經(jīng)產(chǎn)生藥物抗性；而針對(duì)血吸蟲(chóng)幼蟲(chóng)感染的血吸蟲(chóng)病至今仍無(wú)有效藥物， 即，患者感染血吸蟲(chóng)后必須等待一個(gè)多月，待幼蟲(chóng)在體內(nèi)成長(zhǎng)為成蟲(chóng)后方可治療，期間患者 無(wú)論在心理上，還是身體上所造成的傷害是無(wú)法想象的。另外，由于吡喹酮無(wú)法殺滅幼蟲(chóng)， 病情經(jīng)常反復(fù)性發(fā)作，因此，必須反復(fù)多次連續(xù)用藥。
[0003] 據(jù)世界衛(wèi)生組織披露全球有2億人感染血吸蟲(chóng)病，有約6億人受感染威脅，血吸蟲(chóng) 病的高發(fā)病人數(shù)有2千萬(wàn)，每年有至少280, 000人死于血吸蟲(chóng)病。而衛(wèi)生部和國(guó)家發(fā)改委 下發(fā)的"全國(guó)綜合治理血吸蟲(chóng)病'十五'計(jì)劃"數(shù)據(jù)表明，我國(guó)目前尚未控制血吸蟲(chóng)病傳播 的108個(gè)縣集中分布在湖沼地區(qū)和大山區(qū)，動(dòng)物宿主眾多，釘螺分布廣泛，受環(huán)境因素影響 很大，防治工作特別困難，重復(fù)感染依然十分嚴(yán)重，疫情處于很不穩(wěn)定狀態(tài)。面對(duì)如此眾多 的血吸蟲(chóng)病感染人群僅吡喹酮一種化學(xué)藥物是很不相稱的，因此亟需研制新的抗血吸蟲(chóng)藥 物。
[0004] 由于血吸蟲(chóng)行為非常詭異，寄生于人體有上千年歷史，進(jìn)化得與人體非常相近，因 此，在新藥開(kāi)發(fā)方面會(huì)造成很大的困難，往往很難選擇高效低毒藥物。
[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種吡嗪異喹啉衍生物在制備治療血吸蟲(chóng)藥物中的應(yīng)用，該 類(lèi)化合物具有殺滅成蟲(chóng)和幼蟲(chóng)，與吡喹酮無(wú)交叉抗性。因此，所述化合物可用于治療血吸蟲(chóng) 病，特別適用于血吸蟲(chóng)幼蟲(chóng)感染，和對(duì)具有藥物抗性的血吸蟲(chóng)病人。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及一種通式I的吡嗪異喹啉化合物，包括立體化學(xué)異構(gòu)體形式，以及所 述化合物在制備治療血吸蟲(chóng)藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明第一個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及結(jié)構(gòu)通式I的化合物，
[0008]
[0009]其中，
[0010] R為環(huán)丁烷基，環(huán)戊烷基，環(huán)庚烷基，和環(huán)辛烷基。
[0011] 在使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"通式I化合物"或"本發(fā)明化合物"是指還包括其所有立體化學(xué) 異構(gòu)體形式。具體而言，立體中心可具有R-或S-構(gòu)型。
[0012] 本發(fā)明第二個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及結(jié)構(gòu)通式I中優(yōu)選的化合物：
[0013]
[0014] 本發(fā)明第三個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及結(jié)構(gòu)通式I的化合物，該類(lèi)化合物用于殺 滅人體或動(dòng)物體內(nèi)血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)和幼蟲(chóng)，以及用于殺滅人體或動(dòng)物體內(nèi)對(duì)現(xiàn)有藥物具有抗性 的血吸蟲(chóng)。
[0015] 本發(fā)明第四個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及結(jié)構(gòu)通式I的化合物，其化合物用作藥 物。
[0016] 本發(fā)明第五個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及結(jié)構(gòu)通式I的化合物，該化合物與現(xiàn)有抗 血吸蟲(chóng)藥物吡喹酮聯(lián)合用藥。
[0017] 本發(fā)明第六個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上 可接受的載體，及作為活性成分的治療有效量的結(jié)構(gòu)通式I的化合物，或與現(xiàn)有抗血吸蟲(chóng) 藥物吡喹酮聯(lián)合用藥。
[0018] 本發(fā)明第七個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及上述的聯(lián)合藥物，或，藥物組合物在治療 血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)，幼蟲(chóng)感染中的用途。
[0019] 本發(fā)明第八個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及一種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括結(jié)構(gòu)通式I的化 合物中的任一項(xiàng)化合物，或與現(xiàn)有抗血吸蟲(chóng)藥物吡喹酮聯(lián)合用藥，該產(chǎn)品以制劑或原藥的 形式用藥。
[0020] 本發(fā)明第八個(gè)值得關(guān)注的實(shí)施方案涉及一種制劑及其制備，所述制劑包含結(jié)構(gòu)通 式I中的任一項(xiàng)化合物以及藥物組合，這些藥物組合物特別是適合口服給藥，該制劑包括 片劑，□服乳劑，糖衆(zhòng)，或胃腸外給藥形式，包括注射劑，長(zhǎng)效緩釋注射劑，搽劑，植入劑，和 栓劑。
[0021] 藥理學(xué)
[0022] 1，作用機(jī)制：
[0023] 本發(fā)明化合物出乎意料地顯示適于治療血吸蟲(chóng)、包括成蟲(chóng)和幼蟲(chóng)引起的人畜共患 性疾病，以及用于殺滅人體或動(dòng)物體內(nèi)對(duì)現(xiàn)有藥物具有抗性的血吸蟲(chóng)。本發(fā)明也涉及上文 定義的通式I的化合物，將其藥學(xué)上接受的消旋體，立體化學(xué)異構(gòu)形式用做藥，以及下述任 何藥物組合物在制備用于治療血吸蟲(chóng)疾病的藥物中的用途。
[0024] 因此，本發(fā)明另一方面提供一種治療患有血吸蟲(chóng)疾病的方法，該方法包括本發(fā)明 化合物或藥物組合物給予患者或患畜治療的有效量。
[0025] 本發(fā)明化合物顯示抗血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)，和幼蟲(chóng)的活性，該類(lèi)化合物的作用機(jī)制尚未研 究清楚，可能與該類(lèi)化合物作用血吸蟲(chóng)的鈣離子通道有關(guān)，即迅速引起蟲(chóng)體活動(dòng)興奮、蟲(chóng)體 肌肉攣縮和皮層的廣泛受損，從而導(dǎo)致蟲(chóng)的肝移，影響蟲(chóng)的體表營(yíng)養(yǎng)吸收、排泌和防御功能 以及繼發(fā)的代謝紊亂，且皮層的損害和剝落則破壞了蟲(chóng)得以在宿主體內(nèi)存活的伴隨免疫機(jī) 制，其體表抗原決定簇的顯露為宿主抗血吸蟲(chóng)特異性抗體的免疫攻擊提供了靶部位。試驗(yàn) 表明：
[0026] ①蟲(chóng)體肌肉發(fā)生強(qiáng)直性收縮與癱瘓；血吸蟲(chóng)接觸低濃度吡喹酮后僅20秒鐘蟲(chóng)體 張力即增高，藥濃度達(dá)lyg/ml以上時(shí)，蟲(chóng)體瞬即強(qiáng)烈攣縮；在宿主體內(nèi)，患者口服藥物后 數(shù)分鐘即發(fā)生蟲(chóng)體肝移，在蟲(chóng)體內(nèi)藥物不發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化，故有殺蟲(chóng)作用，蟲(chóng)體肌肉收縮可能 與藥物增加蟲(chóng)體細(xì)胞膜的通透性，致細(xì)胞內(nèi)鈣離子喪失有關(guān)。
[0027] ②皮層損害與肌體免疫機(jī)理的參與：藥物對(duì)蟲(chóng)體皮層有迅速而明顯的損傷作用， 引起合胞體外皮腫脹，出現(xiàn)空泡變，形成大皰，突出體表，最終表皮糜爛潰破，分泌體幾乎全 部消失、環(huán)肌與縱肌亦迅速先后溶解。在宿主體內(nèi)，服藥后15分鐘即可見(jiàn)蟲(chóng)體外皮的空泡 變。皮層破壞后，影響蟲(chóng)體吸收與排泄功能，更重要的是其體表抗原暴露，從而易遭受宿主 的免疫攻擊，大量嗜酸性粒細(xì)胞附著皮損處并侵入，促使蟲(chóng)體死亡。除上述原發(fā)性變化外， 藥物尚可引起繼發(fā)性作用，使蟲(chóng)體表膜去極化，皮層堿性磷酸酶活性明顯降低，致葡萄糖的 攝取受抑制，內(nèi)源性糖原耗竭。此外，藥物尚可抑制蟲(chóng)體的核酸與蛋白質(zhì)合成。藥物并非離 子載體，不影響ATP酶活性，不受鈣通道阻滯劑的影響。高濃度鉀有類(lèi)似藥物的肌收縮特 性，但其作用機(jī)制不同。
[0028] 2,藥動(dòng)學(xué)
[0029] 口服后吸收迅速，血藥峰值于1~2小時(shí)內(nèi)到達(dá)，藥物進(jìn)入肝臟后很快代謝（首次 通過(guò)效應(yīng)），主要形成羥基代謝物，僅極少量未代謝的原藥進(jìn)人體循環(huán)。門(mén)靜脈血中濃度可 較周?chē)o脈血藥濃度高10倍以上。腦脊液濃度為血藥濃度的15~20%左右?？诜?0~ 15mg/kg后的血藥峰值約為1yg/ml。藥物主要分布于肝臟，其次為腎臟、肺、胰腺、腎上腺、 腦垂體、唾液腺等。很少通過(guò)胎盤(pán)；無(wú)器官特異性蓄積現(xiàn)象。血清藥物的80%與蛋白結(jié)合 (動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）。藥物T1/2為0. 8~1. 5小時(shí)，其代謝物的T1/2為4~5小時(shí)。主要由腎 臟以代謝物形式排出（原形藥僅微量），72%于24小時(shí)內(nèi)排出，80%于4日內(nèi)排出，15%見(jiàn) 于膽汁，10%由腸粘膜分泌。哺乳期患者服藥后，其乳汁中藥物濃度相當(dāng)于血清中的25%。
[0030] 3,藥劑學(xué)：
[0031] 本發(fā)明也涉及組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明化合物作為活性成分治 療的有效量。本發(fā)明化合物可被調(diào)配成用于給藥目的的不同藥物形式。作為適當(dāng)組合物的 例證的是全身給藥藥物通常所采用的所有組合物。為制備本發(fā)明藥物組合物，有效量的特 定化合物作為活性成分與藥物可接受載體緊密組合，取決于給藥所需的制劑形式，所述載 體可采取多種形式。這些藥物組合物特別是適合口服給藥或胃腸外注射的單一劑量