一種合成（3r，5s）-6-氯-3,5-二羥基己酸叔丁酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物制備方法，特別是一種(3R，5S)-6-氯-3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，生產(chǎn)(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯通過如下的化學(xué)合成法:采用硼氫化鉀催化還原(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯得到的(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯，這種方法在反應(yīng)過程中得到的(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯是消旋的，需要對其進行手性拆分，摩爾收率遠低于50%，而且需要用到昂貴的試劑；另外，改進前在制備(3R，5S) -6-氣_3，5- 二輕基己酸叔丁酯(手性還原)時候，需要在_80100°C下才有較好的光學(xué)選擇性，否則異構(gòu)體雜質(zhì)將會高達15%以上，如此低溫，一般只有采用液氮冷卻才能實現(xiàn)，因此產(chǎn)業(yè)化的裝備要求將會很高，并且這些專用設(shè)備的投入將會高達300萬元以上，成本非常高，而且在制備液氮過程中將會消耗大量的電能；在實際生產(chǎn)過程中，每噸(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯需要消耗上千立方米的液氮，這將會消耗大量的電能消耗，非常不利于節(jié)能減排。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的制備方法，該(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的制備方法不僅能夠降低生產(chǎn)成本，利于節(jié)能減排，而且生產(chǎn)反應(yīng)過程中摩爾收率更高。
[0004]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。本發(fā)明是一種合成(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的方法，其特點在于，包括如下的步驟:
(1)、制備4-氯-3-羥基丁酸乙酯；
(2)、通過4-氯-3-羥基丁酸乙酯制備(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯；
(3)、在反應(yīng)釜中以適量純化水做溶劑，加入磷酸氫鹽配置成摩爾濃度為0.05mol/L-0.15mol/L的pH緩沖液，以步驟(2)中合成的(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯作反應(yīng)底物，使該底物在生物催化劑和氫供體的存在下發(fā)生不對稱還原反應(yīng)生成(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯溶液，反應(yīng)時間為10-15h，反應(yīng)溫度為45-55°C，反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉緩沖液使整個反應(yīng)體系的pH值保持在5.5-7.0之間，反應(yīng)后依次經(jīng)過過濾、萃取和減壓濃縮步驟，得到(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯粗品，然后經(jīng)過精蒸即可得到(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯成品；其中，所述生物催化劑為羰基還原酶，所述氫供體為葡萄糖；反應(yīng)起始時的反應(yīng)體系中，所述的(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的質(zhì)量體積濃度為8g/mL-17g/mL，羰基還原酶使用量為(S)_6_氯_5_輕基-3-羰基己酸叔丁酯的4%-6%。
[0005]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的步驟(3)中，在反應(yīng)起始時，所述的(S)-6-氯-5-輕基-3-羰基己酸叔丁酯的底物的質(zhì)量體積濃度為12g/mL。
[0006]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的步驟(3)中，所述的羰基還原酶使用量為
(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯質(zhì)量的5%。
[0007]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的步驟(I)為，在反應(yīng)釜中以純凈水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶劑，以磷酸氫鹽作溶液PH緩沖劑，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反應(yīng)底物，使該底物在生物催化劑和氫供體的存在下發(fā)生不對稱還原反應(yīng)生成4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶液，反應(yīng)時間為6-10h，反應(yīng)溫度為28-33°C，反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉緩沖液使整個反應(yīng)體系的PH值保持在6.0-7.5之間，反應(yīng)后依次經(jīng)過過濾、萃取和減壓濃縮步驟，即可得4-氯-3-羥基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化劑為酮基還原酶、葡萄糖脫氫酶和NADPH，所述氫供體為葡萄糖；反應(yīng)起始時的反應(yīng)體系中，磷酸氫鹽的摩爾濃度為0.04mol/L—0.08mol/L,4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的質(zhì)量體積濃度為8g/mL-15g/mL，酮基還原酶與葡萄糖脫氫酶使用量為4-氯乙酰乙酸乙酯質(zhì)量的3%-8%，其中酮基還原酶與葡萄糖脫氫酶用量比例為2:3，NADPH為為4-氯乙酰乙酸乙酯質(zhì)量的0.1%-0.3%。
[0008]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:在反應(yīng)起始時，所述的4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的質(zhì)量體積濃度為10g/mL。
[0009]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的酮基還原酶與葡萄糖脫氫酶使用量為4-氯乙酰乙酸乙酯質(zhì)量的6%。
[0010]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的整個反應(yīng)體系的PH值保持在6.9-7.1之間。
[0011]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的步驟(2)為，將乙酸叔丁酯、二異丙基氨基鋰和乙醚按質(zhì)量比1:1:4投料混合均勻，緩慢升溫至75°C后滴加0.8倍于乙酸叔丁酯質(zhì)量的4-氯-3-羥基丁酸乙酯粗品，按26-32min滴加完畢；然后保溫反應(yīng)12個小時；反應(yīng)畢后加水、加酸水洗，靜置后再分層，提取有機層并將有機層減壓濃縮，即可得到(S) -6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯粗品。
[0012]本發(fā)明一種(3R，5S)-6_氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:在加入4-氯-3-羥基丁酸乙酯粗品時，按30min滴加完畢。
[0013]本發(fā)明一種(3R，5S)-6_氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的整個反應(yīng)體系的PH值保持在6.4-6.6之間。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的技術(shù)效果:
本發(fā)明的工藝先制備4-氯-3-羥基丁酸乙酯，再通過4-氯-3-羥基丁酸乙酯制備
(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯，再由(S) -6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯酶法合成(3R，5S )-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯，制備反應(yīng)的摩爾收率達到了 80-88%，得到的粗品含量在96%以上，在合成(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯是一步合成，簡化了反應(yīng)步驟和操作步驟，大大節(jié)約了時間；而且是在常溫下進行反應(yīng)，減少了對設(shè)備和人工的要求，節(jié)省了成本；而且（S )-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的價格低廉，進一步節(jié)省了成本；
本發(fā)明的工藝直接由4-氯乙酰乙酸乙酯酶法合成4-氯-3-羥基丁酸乙酯，得到的粗品含量在96%以上，不需精館?，摩爾收率在82-85%之間；而且是一步合成，簡化了反應(yīng)步驟和操作步驟，大大節(jié)約了時間，減少了對設(shè)備和人工的要求，節(jié)省了成本；而且4-氯乙酰乙酸乙酯的價格低廉，進一步節(jié)省了成本。
【具體實施方式】
[0015]以下進一步描述本發(fā)明的具體技術(shù)方案，以便于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進一步地理解本發(fā)明，而不構(gòu)成其權(quán)力的限制。
[0016]實施例I，一種合成（3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的方法，包括如下的步驟：
(1)、制備4-氯-3-羥基丁酸乙酯：在反應(yīng)釜中以純凈水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶劑，以磷酸氫鹽作溶液PH緩沖劑，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反應(yīng)底物，使該底物在生物催化劑和氫供體的存在下發(fā)生不對稱還原反應(yīng)生成4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶液，反應(yīng)時間為6-10h，反應(yīng)溫度為28-33°C，反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉緩沖液使整個反應(yīng)體系的pH值保持在6. 0-7. 5之間，反應(yīng)后依次經(jīng)過過濾、萃取和減壓濃縮步驟，即可得4-氯-3-羥基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化劑為酮基還原酶、葡萄糖脫氫酶和NADPH，所述氫供體為葡萄糖；反應(yīng)起始時的反應(yīng)體系中，磷酸氫鹽的摩爾濃度為O. 04mol/L—O. 08mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的質(zhì)量體積濃度為8g/mL-15g/mL，酮基還原酶與葡萄糖脫氫酶使用量為4-氯乙酰乙酸乙酯質(zhì)量的3%-8%，其中酮基還原酶與葡萄糖脫氫酶用量比例為2:3，NADPH為為4-氯乙酰乙酸乙酯質(zhì)量的O. 1%-0. 3% ;
(2)、通過4-氯-3-羥基丁酸乙酯制備（S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯：將乙酸叔丁酯、二異丙基氨基鋰和乙醚按質(zhì)量比I :1 :4投料混合均勻，緩慢升溫至75°C后滴加O. 8倍于乙酸叔丁酯質(zhì)量的4-氯-3-羥基丁酸乙酯粗品，按28min滴加完