S-5-甲基-1-氨基茚滿制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆 分制備S_5_甲基-1-氛基諱滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 茚化合物可作為醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體，最近幾年，國內(nèi)外發(fā)開了不少以茚為母體 的系列化合物藥物和獸藥。S-5-甲基-1-氨基茚滿作為其中一種重要的手性醫(yī)藥中間體， 在現(xiàn)有的5-甲基-1-氨基茚滿相關(guān)報道中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純S-5-甲基-1-氨基 茚滿則鮮有報道。通過研究文獻可以發(fā)現(xiàn)，利用動力學(xué)及動態(tài)動力學(xué)拆分制備S型化合物， 對于任何產(chǎn)品來說都是一個技術(shù)難題。本發(fā)明以脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化 劑，雷尼鎳為消旋催化劑，通過選擇S-I-蘇合香醇乙酸酯為?；w成功實現(xiàn)了動態(tài)動力 學(xué)拆分制備S-5-甲基-1-氨基茚滿，并且最終產(chǎn)物為S構(gòu)型的，且最終產(chǎn)品收率好，純度 尚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是利用脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑，雷 尼鎳為消旋催化劑，如何高收率、高選擇性的動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-5-甲基-1-氨基茚滿。
[0004] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-5-甲基-1-氨基 茚滿的方法：1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入5-甲 基-1-氨基茚滿和酰基供體S-I-蘇合香醇乙酸酯，再按原料5-甲基-1-氨基茚滿質(zhì)量分 數(shù)1%-10%的比例加入脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B和雷尼鎳，高壓釜密封用氮氣置換后， 通入氫氣至壓力I. 0-2. OMPa并升溫至40-75°C反應(yīng)8-20小時，即可將5-甲基-1-氨基茚 滿完全轉(zhuǎn)化為S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物，且產(chǎn)物ee值達99%以上；反應(yīng)結(jié)束 后，將溶液進行濃縮，柱層析，得純S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?，2)將步驟1所 得S-5-甲基-1-氨基茚滿乙?；衔锶芙庠谝砸欢w積比配制的醇與酸液的混合溶液中、 氮氣保護條件下，加熱回流反應(yīng)一定時間，S-5-甲基-1-氨基茚滿乙酰化合物完全水解得 S_5_甲基-1-氨基諱滿鹽；3)將步驟2所得S_5_甲基-1-氨基諱滿鹽進行喊化處理，然后 通過有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的S-5-甲基-1-氨基茚滿，最終產(chǎn)品純度可 達99%以上。
[0005] 本發(fā)明利用常見的原料成功實現(xiàn)了用動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-5-甲基-1-氨基茚 滿及其鹽酸鹽，同時還具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點。 在S-5-甲基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
[0006] 具體實施方法： 實施例1 1、拆分5-甲基-1-氨基諱滿 在1000ML高壓釜中，加入500ML甲苯，73.6G5-甲基-1-氨基茚滿，90.2g S-I-蘇合 香醇乙酸酯，5g褶皺念珠菌脂肪酶和IOg雷尼鎳，密封高壓釜，用氮氣將釜內(nèi)空氣進行置換 后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 5MP，開啟攪拌，并升溫至45°C進行反應(yīng)；19小時后，取樣 檢測，5-甲基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔铮环磻?yīng)結(jié)束 后，將溶液進行濃縮，柱層析，得純S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?0. 2g，收率為 95. 4%〇
[0007] 2、酸解獲得S-5-甲基-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物994. 6g加入到 1000 ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，通入氮氣進行保護，然后加熱回流，反 應(yīng)9小時后，點板檢測S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔锿耆獾肧-5-甲基-1-氨 基諱滿鹽酸鹽。
[0008] 3、喊化獲得S-5-甲基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至 12,停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上層水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-5-甲 基-1-氨基茚滿68. 2g，收率為92. 6%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 6%。
[0009] 實施例2 1、拆分5-甲基-1-氨基諱滿 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，73. 6G5-甲基-1-氨基茚滿，100g S-I-蘇 合香醇乙酸酯，7g褶皺念珠菌脂肪酶和14g雷尼鎳，密封高壓釜，用氮氣將釜內(nèi)空氣進行置 換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 5MP，開啟攪拌，并升溫至70°C進行反應(yīng)；11小時后， 取樣檢測，5-甲基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔铮环磻?yīng) 結(jié)束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?9. 0g，收率為 94. 1%〇
[0010] 2、酸解獲得S-5-甲基-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?4. 6g加入到 1000 ml的乙醇和濃硫酸以體積比2:1混合的溶液中，通入氮氣進行保護，然后加熱回流， 反應(yīng)10小時后，點板檢測S_5_甲基-1-氛基諱滿的乙醜基化合物完全水解得S_5_甲 基-1-氨基茚滿硫酸鹽。
[0011] 3、喊化獲得S_5_甲基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氨水溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至12,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-5-甲基-1-氨基茚 滿67. lg，收率為91. 2%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 6%。
【主權(quán)項】
1. S-5-甲基-1-氨基茚滿的制備方法其特征在于：1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑， 按摩爾比1:1. 0-2.0的比例加入5-甲基-1-氨基茚滿和酰基供體S-1-蘇合香醇乙酸酯， 再按原料5-甲基-1-氨基茚滿質(zhì)量分?jǐn)?shù)1 % -10 %的比例加入脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶 B和雷尼鎳，高壓釜密封用氮氣置換后，通入氫氣至壓力1. 0-2.OMPa并升溫至40-75°C反應(yīng) 8-20小時，即可將5-甲基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；?物；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得純S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物，2) 將步驟1所得S-5-甲基-1-氨基茚滿乙酰化合物溶解在一定體積比配制的醇與酸液的混 合溶液中、氮氣保護條件下，加熱回流反應(yīng)一定時間，S-5-甲基-1-氨基茚滿乙?；衔锿?全水解得S_5_甲基-1-氨基諱滿鹽；3)將步驟2所得S_5_甲基-1-氨基諱滿鹽進行喊化 處理，然后用有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的S-5-甲基-1-氨基茚滿，最終產(chǎn) 品純度可達99%以上；根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-5-甲基-1-氨基茚滿的制備方法其特征在于：步驟1)中的 ?；w為S-1-蘇合香醇乙酸酯，其與1-氨基茚的投料比為摩爾比1:1~2. 0。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-5-甲基-1-氨基茚滿的制備方法其特征在于：步驟1)中的 生物拆分酶為南極假絲酵母脂肪酶B，反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚質(zhì)量的1%-10%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-5-甲基-1-氨基茚滿的制備方法其特征在于：步驟1)中的 消旋催化劑為雷尼鎳，反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚質(zhì)量的1%_1〇%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-5-甲基-1-氨基茚滿的制備方法其特征在于：步驟1)中通 入氫氣的壓力為1. 0-2.OMPa。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-5-甲基-1-氨基茚滿的制備方法其特征在于：步驟1)中反 應(yīng)溫度為40-75 °C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-5-甲基-1-氨基茚滿的方法。以5-甲基-1-氨基茚滿為原料，南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑，S-1-蘇合香醇乙酸酯為?；w，雷尼鎳為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣進行反應(yīng)，5-甲基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔铮环磻?yīng)產(chǎn)物經(jīng)純化、酸解等操作得S-5-甲基-1-氨基茚滿鹽，鹽經(jīng)過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得S-5-甲基-1-氨基茚滿，且產(chǎn)物ee值大于99%。本發(fā)明具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點，在S-5-甲基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
【IPC分類】C12P41/00, C07C209/00, C12P13/00, C07C211/42
【公開號】CN105087744
【申請?zhí)枴緾N201510508604
【發(fā)明人】陳永軍
【申請人】陳永軍
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年8月19日