用作激酶活性調(diào)節(jié)劑的新穎的咪唑-哌啶基衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】用作激酶活性調(diào)節(jié)劑的新穎的咪唑-脈啶基衍生物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年11月16日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/727, 250的優(yōu)先權(quán)，其 內(nèi)容全部納入此處作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及一系列可用于治療哺乳動(dòng)物的過(guò)度增殖性疾病諸如癌癥的咪唑-哌 啶胺化合物。本發(fā)明還包括所述化合物在治療哺乳動(dòng)物尤其是人的過(guò)度增殖性疾病的用 途，以及包含所述化合物的藥物組合物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 蛋白激酶組成一大族擔(dān)負(fù)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程控制的結(jié)構(gòu)相關(guān)酶（Hardie， G.和Hanks，S. (1995)TheProteinKinaseFactsBook.I和II，AcademicPress，San Diego,CA)。通過(guò)它們磷酸化的底物（例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等）， 可將激酶分成多族。已確定了一般對(duì)應(yīng)于這些激酶各族的序列模體（例如，Hanks，S.K.， Hunter，T.，F(xiàn)ASEBJ.，9 :576-596(1995) ;Knighton，等人，Science，253 :407-414(1991); Hiles等人，Cell，70 :419-429 (1992);Kunz等人，Cell，73 :585-596 (1993); Garcia-Bustos，等人，EMBOJ.，13 :2352-2361 (1994)) 〇
[0006] 蛋白激酶可由其調(diào)節(jié)機(jī)制表征。這些機(jī)制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶轉(zhuǎn) 磷酸作用、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用和蛋白質(zhì)-多核苷酸相互作 用。單個(gè)蛋白激酶可由多于一種機(jī)制調(diào)節(jié)。
[0007] 通過(guò)將磷酸基團(tuán)加到靶蛋白，激酶可調(diào)節(jié)很多不同的細(xì)胞過(guò)程，包括但不限于增 殖、分化、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)性、轉(zhuǎn)錄、翻譯及其他信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。這些磷酸化事件充當(dāng)能夠調(diào) 節(jié)或調(diào)整靶蛋白生物功能的分子通斷開(kāi)關(guān)。靶蛋白的磷酸化響應(yīng)于多種胞外信號(hào)（激素、 神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)和分化因子等）、細(xì)胞周期事件、環(huán)境或營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激等而發(fā)生。適合的蛋白激酶 在信號(hào)傳導(dǎo)通路中起作用以活化或鈍化（直接或間接）例如代謝酶、調(diào)節(jié)蛋白、受體、細(xì)胞 骨架蛋白、離子通道或栗或轉(zhuǎn)錄因子。由蛋白磷酸化控制缺陷導(dǎo)致的不受控的信號(hào)傳導(dǎo)涉 及多種疾病，包括例如炎癥、癌癥、過(guò)敏/哮喘、免疫系統(tǒng)疾病和病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和 病癥及血管生成。
[0008] 蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖體蛋白激酶p70S6K(也稱為SK6、p70/p85S6激 酶、p70/p85核糖體S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨 酸-蘇氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶（PI3K) /AKT通路的組成部分。p70S6K為PI3K的 下游部分，且通過(guò)響應(yīng)多種有絲分裂原、激素和生長(zhǎng)因子在多個(gè)位點(diǎn)的磷酸化而被激活。由 于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，p70S6K活性也受包含mTOR的復(fù)合物（T0RC1)的 控制。P70S6K通過(guò)PI3K下游靶點(diǎn)AKT和PKCG調(diào)節(jié)。Akt直接磷酸化并鈍化TSC2,由此激 活mTOR。此外，對(duì)于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突變體等位基因的 研究表明PI3K通路可以不依賴mTOR活性的調(diào)節(jié)而對(duì)p70S6K產(chǎn)生作用。
[0009] 酶P70S6K通過(guò)S6核糖體蛋白的磷酸化而調(diào)控蛋白合成。S6磷酸化與翻譯裝置 (translationalapparatus)的mRNA編碼組件的翻譯的增加相關(guān)，所述翻譯裝置包括核糖 體蛋白和翻譯延伸因子（其表達(dá)增加對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖是必不可少的）。這些mRNA在其 5'轉(zhuǎn)錄起始端（稱為5'TOP)包含寡嘧啶片段，已證明這對(duì)于其在翻譯水平的調(diào)節(jié)是必不可 少的。
[0010] 除了參與翻譯之外，P70S6K激活還涉及細(xì)胞周期控制、神經(jīng)細(xì)胞分化、在腫瘤轉(zhuǎn)移 中重要的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和細(xì)胞響應(yīng)的調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)。P70S6K抗體破壞了大鼠成 纖維細(xì)胞進(jìn)入S期所驅(qū)動(dòng)的促有絲分裂響應(yīng)，這就表明了p70S6K功能在細(xì)胞周期中從Gl 期至S期的進(jìn)程中是必不可少的。此外，已經(jīng)確定在細(xì)胞周期的Gl期至S期雷帕霉素對(duì)細(xì) 胞周期增殖的抑制是其抑制生成過(guò)度磷酸化的激活形式的P70S6K的結(jié)果。
[0011]P70S6K腫瘤細(xì)胞增殖和保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡中的作用受到支持，這是基于 其在腫瘤組織中參與生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、過(guò)表達(dá)和激活。例如，RNA印跡分析和蛋 白質(zhì)印跡分析表明，PS6K基因的擴(kuò)增分別伴有mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)的相應(yīng)增加（Cancer Res. (1999) 59 :1408-11-PS6K在乳腺癌中定位于染色體區(qū)17q23及其擴(kuò)增的測(cè)定 (LocalizationofPS6KtoChromosomalRegion17q23andDeterminationofIts AmplificationinBreastCancer))〇
[0012] 染色體17q23在以下腫瘤和癌癥中擴(kuò)增：高達(dá)20%的原發(fā)性乳腺腫瘤、87%含有 BRCA2突變的乳腺腫瘤和50%含有BRCAl突變的腫瘤以及其它癌癥類型，例如胰腺癌、膀 月光癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤（參見(jiàn)M.Barlund，0?Monni，J.Kononen，R.Cornelison，J.Torhorst， G.Sauter，0.-P.Kallioniemi和KallioniemiA.，CancerRes.，2000,60:5340_5346)。研 究表明，17q23在乳腺癌中的擴(kuò)增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因（CancerRes. (2000) :60,第 5371-5375 頁(yè)）。
[0013] P70S6K基因已被鑒定為這些部位擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)的靶點(diǎn)，并且觀察到擴(kuò)增和預(yù)后 不良之間在統(tǒng)計(jì)上顯著相關(guān)。在用上游激酶mTOR的抑制劑CCI-779(雷帕霉素酯）治療 的腎癌患者中，觀察到P70S6K激活的臨床抑制。據(jù)報(bào)道，疾病進(jìn)程和p70S6K活性抑制之 間有顯著的線性相關(guān)性。在響應(yīng)能量應(yīng)激時(shí)腫瘤抑制因子LKBl激活A(yù)MPK，AMPK磷酸化 TSC1/2復(fù)合物，并使得其鈍化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突變引起波伊茨-耶格綜合 征（Peutz-JegherssyndromePJS)，患有PJS的患者發(fā)展為的癌癥可能性是一般人群的15 倍。此外，1/3的肺腺癌潛伏有未激活的LKBl突變。p70S6K涉及代謝疾病和障礙。據(jù)報(bào)道， 缺乏P70S6K避免患年齡和飲食誘發(fā)的肥胖癥并同時(shí)提高胰島素敏感性。基于這些發(fā)現(xiàn)，支 持了P70S6K在肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血糖、高氨基酸血癥和高脂血 癥等代謝疾病和障礙中的作用。
[0014] 在W003/064397、W004/092154、W005/054237、W005/056014、W005/033086、 W005/117909、W005/039506、W006/120573、W006/136821、W006/071819、W006/131835、 TO08/140947、TO10/056563、TO10/093419、TO12/013282、W012/016001 以及W012/069146 中 公開(kāi)了被描述為適于抑制P70S6K的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明提供通式I所示的化合物，其可用于治療與P70S6K相關(guān)的疾病。
[0016] 本發(fā)明的目的是提供調(diào)節(jié)激酶活性的新化合物。該蛋白激酶調(diào)節(jié)包括但不限于 P70S6K抑制和AKT抑制，其用于治療過(guò)度增殖性疾病，尤其是與以上提及的蛋白激酶的活 動(dòng)過(guò)度相關(guān)的那些，諸如哺乳動(dòng)物中的癌癥，所述化合物在活性以及溶解度、代謝清除率和 生物利用度特性方面具有優(yōu)良的藥理性質(zhì)。
[0017] 因此，本發(fā)明提供了新的咪唑-哌啶基衍生物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑 化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合的混合物，這些化合物都是激酶 抑制劑且可用于治療以上提及的疾病。
[0018] 本發(fā)明涉及通式（I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構(gòu)體 或立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0019]
[0020] 式中：
[0021] X1 是N或者CH，
[0022] X2 是CH2或者NH，
[0023] X3 是CH2或者C0，
[0024] X4 是 0、CH2或者NH，
[0025] R1是Ar、Het或者是具有1-10個(gè)碳原子的無(wú)支鏈的或有支鏈的烷基，每個(gè)所述基 團(tuán)被 1-6 個(gè)Hal、A、苯基、CON(R3)2、C00R3、NHC0A、NHS02A、CH0、C0A、SO2N(R3)2、S02A、[C(R3)2] P0R3、[C(R3) 2]P-N(R3) 2和 / 或[C(R3) 2]P-CN取代；
[0026] R2是[以的山他^或者八，
[0027] R3是H或者是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，
[0028] Ar是苯基，所述苯基未被取代或被Hal、A、苯基、C0N(R3)2、C00R3、NHCOA、NHS02A、 CH0、C0A、S02N(R3)2、S02A、[C(R3)2]P0R3、[C(R3)2]p-N(R3)JP/ 或[C(R3)2]P-CN單取代、二取 代或三取代，
[0029] Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻 唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲 唑基或者喹啉基，所述基團(tuán)未被取代或被Hal、A、[C(R3)2]p0R3、[C(R3)2]P-N(R3)2、N02、CN、 [C(R3)2]pC00R3、C0N(R3)2、NR3C0A、NR3S02A、S02N(R3)2、S(O)nA和 / 或 0[C(R3)2]qN(R3)2單取 代、二取代或三取代，
[0030] Het1是二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫咪唑基、二氫 吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉 基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1，3]二氧雜環(huán)戊烷基、四氫吡喃基、吡啶基或者哌嗪基，所述 基團(tuán)未被取代或被A單取代或二取代，
[0031] A是具有1-10個(gè)碳原子的無(wú)支鏈的或有支鏈的烷基，其中1個(gè)或2個(gè)非相鄰的 CH-和/或CH2-基團(tuán)可以被N-、0-和/或S-原子所替代，且其中1-7個(gè)H原子可以被F、 Cl或者Cyc所替代，
[0032] Cyc是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，
[0033]Hal是F、Cl、Br或者I，
[0034] 每個(gè)m獨(dú)立地是0、1或者2，
[0035] 每個(gè)n獨(dú)立地是0、1或者2，
[0036] 每個(gè)p獨(dú)立地是0、1、2、3或者4，
[0037] 每個(gè)q獨(dú)立地是2、3或者4，
[0038] 條件是，不包括以下化合物，其中化合物中的X2=NH，X3=CO和n= 0。
[0039] 本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式（立體異構(gòu)體）、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋 體、非對(duì)映異構(gòu)體以及水合物和溶劑化物。
[0040] 本發(fā)明還涉及通式I所示化合物的鹽的溶劑化物，例如鹽酸鹽的單水合物或雙水 合物。
[0041] 此外，本發(fā)明涉及通式I所示化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0042] 術(shù)語(yǔ)"化合物的溶劑化物"用來(lái)表示這些化合物與惰性溶劑分子由于彼此引力作 用而形成的加合物。溶劑化物是，例如，單水合物或雙水合物或醇化物。
[0043] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的衍生物"用來(lái)表示，例如，本發(fā)明的化合物的鹽類和所謂的 前體藥物化合物。
[0044] 除非另有指明，此處所用的術(shù)語(yǔ)"前體藥物"用來(lái)表示通式I化合物的衍生物，其 在生物條件下（體內(nèi)或體外）能夠水解、氧化或通過(guò)其它反應(yīng)來(lái)提供活性化合物，尤其是通 式I化合物的衍生物。前體藥物的例子包括但不限于：包含可生物水解部分的通式I化合 物的衍生物和代謝物，其中可生物水解部分例如是可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可 生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸鹽、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸 鹽類似物。在某些實(shí)施例中，含有羧酸官能團(tuán)的化合物的前體藥物是羧酸的低烷基酯。將分 子中的任一羧酸部分酯化，可方便地形成羧酸酯。前體藥物一般通過(guò)已知的方法制備，例如 Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery(第六版）（DonaldJ.Abrahamed.， 2001，Wiley)以及DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaard1985 版，Harwood AcademicPublishersGmfh)描述的那些方法制備。
[0045] 用語(yǔ)"有效量"表示可引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體產(chǎn)生一種例如研究人員或醫(yī)生 所尋求或期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥物活性成分的量。
[0046] 此外，用語(yǔ)"治療有效量"表示與未接受此量的相應(yīng)患者相比，該量產(chǎn)生如下結(jié) 果：
[0047] 治療改善，治愈，預(yù)防或消除疾病、綜合征、疾病狀況、患者主訴、病變或副作用或 也減緩疾病、主訴或病變的進(jìn)程。
[0048] 用語(yǔ)"治療有效量"也涵蓋了對(duì)增進(jìn)正常生理功能有效的量。
[0049] 本發(fā)明也涉及通式I化合物的混合物的用途，例如兩種非對(duì)映體的混合物，例如 混合比例為 1 :1，1 :2,1 :3,1 :4,1 :5,1 :10,1 :100 或 1 :1000。
[0050] 這些混合物特別優(yōu)選立體異構(gòu)體化合物的混合物。
[0051] "互變異構(gòu)體"指的是彼此保持平衡狀態(tài)的化合物的異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度取 決于化合物所處的環(huán)境，例如，視乎化合物是固體或者處于有機(jī)溶液或水溶液中，異構(gòu)形式 的濃度可以不同。
[0052] 本發(fā)明的化合物的代謝產(chǎn)物也落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0053] 當(dāng)本發(fā)明化合物或其前體藥物的互變異構(gòu)（例如，酮-烯醇互變異構(gòu)）現(xiàn)象存在 時(shí)，既要求保護(hù)它們分別的單個(gè)形式（例如，酮或烯醇形式），也要求保護(hù)其任意比例的混 合物。這同樣適用于它們的立體異構(gòu)體，例如，對(duì)映異構(gòu)體、順/反異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體等。 如有需要，異構(gòu)體可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法（例如液相色譜法）分離。這同樣適用于它們 的對(duì)映異構(gòu)體，例如，采用手性固定相分離。此外，對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體 進(jìn)行分離，即與對(duì)映異構(gòu)純的輔助化合物偶連，隨后分離所得的非對(duì)映異構(gòu)體并裂解輔助 殘基?；蛘撸景l(fā)明化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體可用光學(xué)純?cè)嫌闪Ⅲw選擇性合成獲得。
[0054] 術(shù)語(yǔ)"取代的"指的是被上述取代基執(zhí)行的取代，除非另有說(shuō)明，可進(jìn)行多個(gè)不同 程度的取代。
[0055] 這些化合物的全部生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物、鹽的溶劑化物以及立 體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物也符合本發(fā)明。
[0056] 本發(fā)明涉及通式I的化合物及其鹽，并涉及制備通式（I)化合物、其藥學(xué)可用鹽、 溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于：
[0057] a)通式（II)所示的化合物，
[0058]
[0059] 式中，乂13233、乂4和11具有通式1中指明的含義，
[0060] 與通式（III)所示的化合物反應(yīng)，
[0061]
[0062] 式中，R1和R2具有通式I中指明的含義，
[0063] 或者
[0064]b)為制備通式I所示的化合物，式中X3是CO且X4是NH，
[0065] 使通式（IV)所示的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，
[0066]
[0067] 式中，R1Ud2和n具有通式I中指明的含義，并且A'是含有1、2、3、或4個(gè)碳 原子的烷基。
[0068] 和 / 或
[0069] 將通式（I)化合物的堿或酸轉(zhuǎn)換為它們的一種鹽。
[0070] 在上下文中，基團(tuán)1^^、乂2、乂3、#和11具有與通式1下標(biāo)明的意義相同的定義， 除非另有明確規(guī)定。
[0071] "A"表示烷基，是無(wú)支鏈（直鏈）或支鏈的，且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳 原子。A較佳為表示甲基，還可以是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，也 可以是戊基、1 _，2_或3_甲基丁基、1，1_，1，2_或2, 2_二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1_， 2_，3_ 或 4_ 甲基戊基、1，1_，1，2_，1，3_，2, 2_，2, 3_ 或 3, 3_ 二甲基丁基、1_ 或 2_ 乙基丁基、 1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，更優(yōu)選地為例 如三氟甲基。
[0072] 特別優(yōu)選的是，"A"表示含有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選自甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三 氣乙基。
[0073] 此外 "A" 表示例如CH20CH3、CH2CH20H、0CH2CH2NH2、CH2NHCH2SNHCH2CH3。
[0074]Cyc較佳地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者環(huán)庚基。
[0075] X1較佳地表示N或CH，更優(yōu)選地為N。
[0076] X2較佳地表示CH2或NH，更優(yōu)選地為NH。
[0077]R3較佳地表示H或含有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選地為H或甲基。
[0078] Ar表示例如鄰、間、對(duì)位-甲苯基，鄰、間、對(duì)位-乙苯基，鄰、間、對(duì)位-丙苯基， 鄰、間、對(duì)位-異丙苯基，鄰、間、對(duì)位-叔丁苯基，鄰、間、對(duì)位-羥基苯基，鄰、間、對(duì)位-硝 基苯基，鄰、間、對(duì)位-氨基苯基，鄰、間、對(duì)位-(N-甲基氨基）苯基，鄰、間、對(duì)位-(N-甲基 氨基羰基）苯基，鄰、間、對(duì)位-甲氧基苯基，鄰、間、對(duì)位-乙氧基苯基，鄰、間、對(duì)位-乙氧 基羰基苯基，鄰、間、對(duì)位-(N，N-二甲基氨基）苯基，鄰、間、對(duì)位-(N，N-二甲基氨基羰基） 苯基，鄰、間、對(duì)位-(乙基氨基）苯基，鄰、間、對(duì)位_(N，N-二乙基氨基）苯基，鄰、間、對(duì) 位-氟代苯基，鄰、間、對(duì)位-溴代苯基，鄰、間、對(duì)位-氯代苯基，鄰、間、對(duì)位_ (甲基磺酰胺 基）苯基，鄰、間、對(duì)位-(甲基磺?；┍交?，鄰、間、對(duì)位-氰基苯基，鄰、間、對(duì)位-羧酸基 苯基，鄰、間、對(duì)位-甲氧基羰基苯基，鄰、間、對(duì)位-甲?；交?，鄰、間、對(duì)位-乙?；交?， 鄰、間、對(duì)位-氨基磺?；交?，鄰、間、對(duì)位-[2-(嗎啉-4-基）乙氧基]苯基，鄰、間、對(duì) 位 -[3_ (N,N-二乙基氛基）丙氧基]苯基，還優(yōu)選2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4_或3, 5_二氣 代苯基，2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或 3, 5-二氯代苯基，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或 3, 5-二 溴代苯基，2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或3, 5-二硝基苯基，2, 5-或3, 4-二甲氧基苯基， 3-哨基-4_氯代苯基，3-氨基_4_氯代-，2-氨基_3_氯代-，2-氨基_4_氯代-，2-氨 基-5-氯代-或2-氨基-6-氯代苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二 甲基氨基苯基，2, 3-二氨基苯基，2, 3, 4_，2, 3, 5_，2, 3, 6_，2, 4, 6-或3, 4, 5-三氯苯基， 2, 4, 6_二甲氧基苯基，2_羥基_3, 5_二氣代苯基，對(duì)位鵬代苯基，3, 6_二氣代_4_氛基-苯 基，4-氣-3_氣代苯基，2_氣_4_漠苯基，2, 5_二氣_4_漠苯基，3_漠_6_甲氧基苯基， 3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯 基，3_氣_4_乙醜氛基苯基，或2, 5_二甲基_4_氣代苯基。
[0079] 優(yōu)選的是，Ar表示苯基，所述苯基是未取代的或者被Hal和/或A單取代或二取 代。
[0080] 特別優(yōu)選的是，Ar表示4-氟-3-三氟甲基-苯基。
[0081] Het優(yōu)選地表示吡啶基或嘧啶基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被Hal和/或A單 取代。
[0082] Het1優(yōu)選地表示吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或哌啶基。
[0083] Hal優(yōu)選地表示F、Cl或Br，但也可以是I，特別優(yōu)選是F或Cl。
[0084] 在整個(gè)本發(fā)明中，對(duì)于所有不止出現(xiàn)一次的所有基團(tuán)，可以是同樣的或不同的，即 它們是相互獨(dú)立的。
[0085] 通式I所示的化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以不同的立體異構(gòu)體形 式出現(xiàn)。通式I涵蓋了所有這些形式。
[0086] 因此，本發(fā)明特別涉及的是通式I的化合物，其中至少一個(gè)上述基團(tuán)具有如上所 示的優(yōu)選意義?；衔锏哪承﹥?yōu)選基團(tuán)可用以下子結(jié)構(gòu)式Ia到Ie表示，它們符合通式I， 并且在沒(méi)有指定更詳細(xì)的含義時(shí)這些基團(tuán)具有如通式I下所指定的意義，但是在
[0087] Ia中R3是H或甲基；
[0088] Ib中Ar是苯基，所述苯基未被取代或者被Hal和/或A單取代或二取代；
[0089] Ic中Het是吡啶基或者嘧啶基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被A單取代；
[0090] Id中Het1是吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或者哌啶基；
[0091] Ie中X1 是N或者CH，
[0092] X2是CH2或者NH，
[0093] X3是CH2或者C0，
[0094] X4是 0、CH2或者NH，
[0095] R1是Ar或Het，或者是具有1-10個(gè)碳原子的無(wú)支鏈的或有支鏈的烷基，每個(gè)所述 基團(tuán)被1-6個(gè)Hal取代；
[0096]R2是[C(R3) 2]pHet1 或者A，
[0097] R3是H或者甲基，
[0098] Ar是苯基，所述苯基未被取代或被Hal和/或A單取代或二取代，
[0099] Het是吡啶基或者嘧啶基，所述每個(gè)基團(tuán)未被取代或被A單取代，
[0100] Het1是吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或者哌啶基，
[0101]A是具有1-10個(gè)碳原子的無(wú)支鏈的或有支鏈的烷基，其中1個(gè)或2個(gè)非相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可以被N-和/或0-原子所替代，且其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl或 者Cyc所替代，
[0102] Cyc是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，
[0103] Hal是F、Cl、Br或者I，
[0104] 每個(gè)n獨(dú)立地是0或者1，
[0105] 每個(gè)p獨(dú)立地是0、1、2、3或者4 ;
[0106] 及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比 例混合的混合物，
[0107] 條件是，不包括以下化合物，其中X2=NH，X3=CO且n= 0。
[0108] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供此處所給出的任一通式所示的化合物，其中R1選自 以下組內(nèi)：cf3、
[0111] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式I-f所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0112]
[0113] 式中，R1和R2如上所定義。
[0114] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式I-g所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0115]
[0116] 式中，R1和R2如上所定義。
[0117] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式I-h所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0118]
[0119] 式中，R1和R2如上所定義。
[0120] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式I_i所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0121]
[0122] 式中，R1和R2如上所定義。
[0123] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式I_j所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0124]
[0125] 式中，R1和R2如上所定義。
[0126] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供此處所給出的通式I_k所示的化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合 的混合物，
[0127]
[0128] 式中，R1和R2如上所定義。
[0129] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式I_f至I_k中任一通式所示的化合物，其中R1選 自以下組內(nèi)：CF3、
[0131] 通式I化合物及其合成用的起始原料，按照文獻(xiàn)所述，由已知的方法（例如 標(biāo)準(zhǔn)的著作，如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法]， Georg-Thieme-Verlag，斯圖加特），在已知的并適合上述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行制備。也可 以使用本身已知但在本說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有更詳細(xì)提及的變體。
[0132] 通式II與通式III所示的化合物通常是已知的。如果是新穎的，那么也可以由本 身已知的方法制備。
[0133] 也可以將通式II化合物與通式III化合物反應(yīng)來(lái)制備通式I所示的化合物。
[0134] 在本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的適于反應(yīng)的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
[0135] 根據(jù)采取的反應(yīng)條件，反應(yīng)時(shí)間一般為幾分鐘至14天之間，反應(yīng)溫度在0°C和 160°C之間，通常為20°C和150°C之間，優(yōu)選約60°C和約140°C之間。
[0136] 通常，在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，酸結(jié)合劑優(yōu)選是有機(jī)堿例如DIPEA、三乙胺、二 甲基苯胺、吡啶或喹啉。
[0137] 有利的是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬 的弱酸的另一種鹽，優(yōu)選是鉀、鈉、鈣或銫。
[0138] 合適的惰性溶劑的例子有：烴類，如正己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴， 如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙 醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃（THF)或二氧六環(huán)；乙二醇醚，如乙二 醇單甲醚或單乙醚或乙二醇二甲醚（diglyme);酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基 乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF);腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜（DMSO);二硫化碳；羧酸， 如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或上述溶劑的混合 物。特別優(yōu)選的是DMF、DMSO或NMP。
[0139] 此外，較佳地可以通過(guò)環(huán)化通式IV所示的化合物獲得通式I所示的化合物。通常 在本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的適于