性化合物在這些組合物中的百分 比可變化，可以有益地在約2%到約60 %的單位重量范圍內(nèi)。在所述治療有用的組合物中 的活性化合物的量為能夠獲得有效劑量的量?；钚曰衔锿瑯涌山?jīng)鼻內(nèi)給藥，例如，液體滴 劑或噴霧劑。
[0197] 片劑、丸劑、膠囊等可同樣包含：粘合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠； 賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂； 和甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。單位劑型為膠囊時(shí)，可包含除上述類型材料之外的液體 載體，例如脂肪油。
[0198] 各種不同的其它物質(zhì)可以作為包衣材料存在，或用于改變單位劑量的物理形式。 例如，片劑可用蟲膠、糖衣或兩者一起包衣。除了活性組分外，糖漿劑或酏劑還可包含：作 為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、著色劑和矯味劑 (例如櫻桃或橙子口味）。
[0199] 本發(fā)明化合物也可以經(jīng)腸胃外給藥。這些活性化合物的溶液或懸浮液可通過在水 中與表面活性劑（例如羥基-丙基纖維素）適當(dāng)?shù)鼗旌蟻碇苽?。分散液可由甘油、液態(tài)聚 乙二醇以及其在油中的混合物制備。在儲(chǔ)存和使用的常規(guī)條件下，這些制劑可以包含防腐 劑以防止微生物的生長。
[0200] 適宜于注射使用的藥物形式包括用于即時(shí)制備無菌注射溶液或分散體的無菌注 射水溶液或分散體和無菌粉末。在所有情況中，該形式必須為無菌的并必須具有足夠的流 動(dòng)性使它們易于注射。在制備和儲(chǔ)存的情況下，所述形式必須穩(wěn)定并且必須能夠?qū)刮⑸?物（例如細(xì)菌和真菌）的污染。載體可包括溶劑或分散介質(zhì)，例如水、乙醇、多元醇（例如， 甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇）、其適宜的混合物和植物油。
[0201] 任何適宜的給藥途徑可以提供哺乳動(dòng)物（尤其是人類）有效劑量的本發(fā)明化合 物。例如，可經(jīng)口、直腸、局部、腸胃外、眼、肺、鼻等給藥。劑型包括片劑、口含片劑、分散劑、 混懸劑、溶液劑、膠囊劑、霜?jiǎng)④浉鄤?、氣霧劑等。優(yōu)選本發(fā)明化合物經(jīng)口給藥。
[0202] 施用的活性組分的有效量可取決于該施用的具體化合物、施用模式、待治療的病 癥以及待治療病癥的嚴(yán)重性。所述劑量可很容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
[0203] 治療或預(yù)防作為本發(fā)明化合物的適應(yīng)癥的癌癥、炎癥或其它增殖性疾病時(shí)，在給 予日劑量為約〇.Olmg到約100mg/kg動(dòng)物體重時(shí)即可以獲得大致滿意的結(jié)果，優(yōu)選給予單 一日劑量。對(duì)于大型哺乳動(dòng)物而言，總的日劑量為約〇.Img到約lOOOmg，優(yōu)選為約0. 2mg到 約50mg。在70kg的成年人情況中，總的日劑量大致為約0. 2mg到200mg。所述劑量方案可 以調(diào)整從而能提供最佳治療響應(yīng)。
[0204] 本發(fā)明還涉及藥盒（套盒），該藥盒包含下列獨(dú)立包裝：
[0205] a)有效量的本發(fā)明的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物、互變異 構(gòu)體或立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例混合的混合物；以及
[0206] b)有效量的另外的藥物活性成分。
[0207] 所述藥盒包含適當(dāng)?shù)娜萜?，例如盒子、?dú)立瓶子、袋子或安瓿。藥盒可包括例如獨(dú) 立安瓿，每一個(gè)含有有效量的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立 體異構(gòu)體（包括其所有比例的混合物）以及溶解形式或凍干形式的有效量的另外的藥物活 性成分。
【具體實(shí)施方式】
[0208] 實(shí)驗(yàn)部分
[0209] 在本申請(qǐng)中可能出現(xiàn)的某些縮寫如下：
[0210] 縮寫


[0214] 本發(fā)明化合物可以根據(jù)下文流程和實(shí)施例中的方法采用適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)制備，在下面 的具體的實(shí)施例中進(jìn)一步舉例說明。
[0215] 此外，通過使用本文所述方法，結(jié)合本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，可容易地制備本文所要求 的其它化合物。然而，不能將實(shí)施例中說明的化合物理解為是作為本發(fā)明的唯一類型。實(shí) 施例還說明了本發(fā)明化合物的制備的詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，下列制備方法 的條件和過程的已知變通方法能用于制備這些化合物。
[0216] 本發(fā)明化合物通常以其可藥用鹽形式分離，諸如如上所述的那些。相應(yīng)于分離的 鹽的作為游離胺的堿可以用適宜的堿中和制得，所述堿諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和 氫氧化鉀水溶液，將釋放的作為游離胺的堿用有機(jī)溶劑萃取，然后蒸發(fā)。通過所述方式分離 的作為游離胺的可通過將其溶解于有機(jī)溶劑中，然后加入適當(dāng)?shù)乃?，最終蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶 而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其它可藥用的鹽。
[0217] 通過以下流程和實(shí)施例中所述的具體實(shí)施方案闡述但不限制本發(fā)明。除非在流程 中另外說明，否則任何變量具有如上所述的同樣意義。
[0218] 除非另外說明，所有的原料來自商業(yè)供應(yīng)商，且未經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。除非另外 說明，所有的溫度以°(：表示，且所有的反應(yīng)在室溫進(jìn)行?；衔锿ㄟ^二氧化硅色譜或制備型 HPLC純化。
[0219] 本發(fā)明還涉及根據(jù)下文所述流程和操作實(shí)施例制備通式（I)的化合物的方法。
[0220] 通用合成流程I
[0221] 步驟I
[0222]
[0223] 在一些實(shí)施方案中，由4-氨基-6-氯-嘧啶-5-醇與1，2-二溴-乙烷在堿性條 件下反應(yīng)制備雙環(huán)骨架。
[0224] 步驟 2
[0226] 取代的胺（4) (W0 13/040059)(式中的取代與通式（I)的取代基相同）與取代的 雙環(huán)骨架（3)(式中的取代與上文通式（I)的取代基相同）在堿性條件下反應(yīng)，生成通式 (I) (5) 〇
[0227] 通用合成流程II
[0228]
[0229] 4,6-二氯-5-硝基-嘧啶（6)與試劑（7)在堿性條件下反應(yīng)，得到氯化物中間體 (8)。將氯化物（8)與取代的胺（4)(式中的取代與上文通式（I)的取代基相同）反應(yīng)，得 到化合物（9)。將化合物（9)進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到化合物（10)，通過化合物（10)的環(huán)閉合 反應(yīng)，得到所希望的雙環(huán)化合物（11)。
[0230] 實(shí)施例1
[0231] 桉照通用合成流稈I合成通式（I)化合物
[0232] 4-(4-(1-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基）乙基）-4_ (4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-IH-味 曄-2-基）哌啶-1-基）-7, 8-二氫-6H-嘧啶并「5, 4-bl「1, 41 噁嗪（"A1"）
[0233]
[0234] 步驟 1 :4_ 氯-7, 8-二氫-6H-嘧啶并[5, 4-b] [1，4]噁嗪
[0235] 4-氨基-6-氯-啼啶-5-醇（500.Omg;3. 44mmol;1.Oeq.)、碳酸銫（2238mg; 6. 87mmol;2.Oeq.)和 1，2_ 二漠-乙燒（645. 3mg;3. 44mmo1 ;I.Oeq.)在IOml丙酬中的反應(yīng) 混合物在65°C攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入50mL乙酸乙酯中，先后用水和鹽水洗滌，干燥。 移除溶劑，得到殘留物，用醚處理殘留物，攪拌30分鐘，過濾，得到4-氯-7, 8-二氫-6H-嘧 啶并[5,4-b][l，4]噁嗪，為黃色固體（227mg，38.5%產(chǎn)率）。LC-MS(M+H= 172,obsd.= 172/174)。
[0236] 步驟2 :4_(4_(1_(2_(氣雜環(huán)丁燒-1-基）乙基）_4_(4_氣_3_(二氣甲基）苯 基）-IH-咪唑-2-基）哌啶-1-基）-7, 8-二氫-6H-嘧啶并[5, 4-b] [1，4]噁嗪
[0237]4-氯-7, 8_ 二氫-6H-啼啶并[5, 4_b] [1，4]Il惡嗪（30.Omg;0? 17mmol;1.Oeq.)、 4_[1- (2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基）-4- (4-氟-3-三氟甲基-苯基）-IH-咪唑-2-基]-哌 啶三氣乙酸鹽（109. 2mg;0? 1 7mmo1 ;I.Oeq.)和碳酸艷（227. 8mg;0? 7mmo1 ;4.Oeq.)在Iml DMSO中的反應(yīng)混合物在120°C攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC提純，得到標(biāo)題化 合物，為TFA鹽（48. 6mg，43%產(chǎn)率）；LC-MS(M+H= 532,obsd. = 532);
[0238]1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :8. 03-8. 06 (m，3H)，7. 86 (s，1H)，7. 54-7. 59 (t， 1H)，4. 59-4. 62 (d，2H)，4. 29-4. 31 (t，2H)，6. 08-4. 18 (m，6H)，3. 52-3. 53 (m，2H)， 3. 48-3. 50 (t，2H)，3. 13-3. 21 (m，3H)，2. 34-2. 42 (m，2H)，I. 82-1. 96 (m，4H)。
[0239]4-(4-(I-(2-(氮雜環(huán)丁烷-I-基）乙基）-4-(2-(三氟甲基）吡啶-4-基）-IH-味 曄-2-基）哌啶-1-基）-7, 8-二氫-6H-嘧啶并「5, 4-bl「1, 41噁嗪（"A2"）
[0240]
[0241] 通過4-(1-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基）乙基）-2-(哌啶-4-基）-lH_咪 唑-4-基）-2-(三氟甲基）吡啶與4-氯-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5, 4-b] [1，4]噁嗪進(jìn) 行偶聯(lián)反應(yīng)，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物；LC-MS(M+H= 515,obsd. = 515) MMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm]:10.24(s，br，lH)，8.69-8.71(d，lH)，8.04-8.14(m，3H)， 7. 92-7. 93 (d，1H)，4. 58-4. 62 (d，2H)，4. 29-4. 31 (m，2H)，4. 07-4. 19 (m，6H)，6. 65 (s，2H)， 3. 52-3. 53 (t，2H)，3. 18-3. 21 (t，3H)，2. 30-2. 41 (m，2H)，I. 83-1. 96 (m，4H)。
[0242]2-(2_(卜（6,7-二氫-5!!-吡咯并「2,3-(11嘧啶-4-基）哌 啶-4-基）-4-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-IH-咪曄-I-基）-N, N-二甲基乙胺（"A3"）
[0243]
[0244] 步驟I: [2-(4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-2-{1-[7-(4-甲氧基-芐基）-6,7-二 氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-咪唑-1-基）-乙基]-二甲基胺
[0245] 4-氯-7-(4-甲氧基-芐基）-6, 7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（60.Omg; 0. 22mmol;1.Oeq.)、4_叔丁 氧基羰基氨基-哌啶-4-羧酸甲酯（119.4mg;0. 26mmol; 1. 2eq.)和二異丙基乙胺（0? 2ml;1. 09mmol;5.Oeq.)在2mlNMP中的反應(yīng)混合物在120°C 攪拌14小時(shí)，然后在140°C攪拌8小時(shí)。經(jīng)制備型HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽 (65mg，40. 5% 產(chǎn)率）。
[0246] 步驟 2 :2-(2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌 啶-4-基）-4-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-lH-咪唑-1-基）-N，N-二甲基乙胺
[0247] 向在密封管中的[2-(4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-2-{1-[7-(4_甲氧基-芐 基）-6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-咪唑-1-基）-乙基]-二 甲基胺三氟乙酸鹽（50.Omg;0. 07mmol;1.Oeq.)加入三氟乙酸（I.Oml)。反應(yīng)混合物在 80°C攪拌14小時(shí)。LC-MS顯示清潔反應(yīng)，經(jīng)HPLC提純后的純度為99%。移除TFA后，殘 留物溶解在小量乙腈中，加入水，然后凍干，得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體（35mg，70%產(chǎn) 率）；LC-MS(M+H= 504,obsd. = 504)!1HNMR(400MHz，DMS〇-d6)S[ppm] :7. 28 (s，1H)， 7. 08-7. 17 (d，2H)，6. 92-6. 94 (d，2H)，3. 26-3. 29 (m，1H)，3. 07-3. 09 (t，4H)，2. 93-2. 99 (m， 3H)，2. 81 (s，6H)，2. 44-2. 52 (m，3H)，I. 87-1. 91 (m，2H)，I. 56-1. 59 (m，2H)，0? 66 (s，1H)。
[0248]4-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-1-(2-(吡咯烷-I-基）乙基）-lH_味 曄-2-基）哌啶-1-基）-6, 7-二氫-5H-環(huán)戊烷并「dl嘧啶（"A4"）
[0249]
[0250] 4-氯-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并嘧啶（50.0mg;0.32mmol ;1.0eq.)、 4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-lH-咪唑-2-基]-哌 啶（187. 6mg ;0? 39mmol ;1. 2eq.)和碳酸鐘（268. Img ;1. Qmmol ;6. Oeq.)在I. 5ml DMF中 的反應(yīng)混合物在120°C攪拌72小時(shí)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC提純，得到白色固體，為標(biāo)題 化合物的TFA鹽（119mg，57. 3%產(chǎn)率）；LC-MS(M+H=529, obsd.=529) !1H NMR(400MHz， DMS0-d6)S[ppm] :10. 70(s，br，1H)，8. 74(s，1H)，8. 06-8. 08(m，3H)，7. 58-7. 62(t，1H)， 4. 79-4. 82 (d，2H)，4. 54-4. 57 (t，2H)，3. 69-3. 70 (t，2H)，3. 51-3. 60 (m，2H)，3. 38-3. 40 (t， 2H)，3. 16-3. 20 (t，3H)，2. 96-3. 00 (t，2H)，2. 55 (s，2H)，I. 96-2. 13 (m，9H)。
[0251] 2- (4- (4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-2- (I- (5, 6, 7, 8-四氫-I, 8-二氮雜萘-4-基） 哌啶-4-基）-IH-咪曄-1-基）-N,N-二甲基乙胺（"A5"）
[0252]
[0253]5_ 氯-1, 2, 3, 4_ 四氫-[1, 8]二氮雜萘（50.Omg;0? 3mmol;1.Oeq.)、 {2-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基）-2-哌啶-4-基-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺 (142. 3mg；0. 3lmmol;1. 05eq.)和二異丙基乙胺（0? 27ml;1. 48mmol;5.Oeq.)在ImlNMP 中的反應(yīng)混合物在120°C攪拌14小時(shí)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC提純，得到標(biāo)題化合物的TFA 鹽，為白色固體（6mg) ;LC-MS(M+H= 517,obsd. =517)!1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm]: 7. 96-7. 97 (d，2H)，7. 68 (s，1H)，7. 59-7. 60 (d，1H)，7. 38-7. 43 (t，1H)，6. 14-6. 15 (d，1H)， 3. 96-4. 0 (t，2H)，2. 87 (t，1H)，2. 67-2. 73 (t，2H)，2. 52-2. 55 (t，3H)，I. 91-1. 98 (m，4H)， I. 81-1. 88(t，1H)，2. 14(s，6H)。
[0254] {2-「2-「l-(7,8-二氫-6H-嘧啶并「5,4-bl「1,41 噁嗪-4-基）_ 哌 啶-4-基1-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-咪曄-1-基1-乙基丨-二甲基胺（"A6"）
[0255]
[0256] 采用2-(4-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-2-(哌啶-4-基）-lH_咪 唑-1-基）-N，N-二甲基乙胺為起始材料，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H =520,obsd. = 520)!1H匪R(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :8. 02-7. 98 (m，2H)，7. 73 (s， 1H)，7. 70 (s，1H)，7. 47-7. 42 (m，1H)，7. 00 (bs，1H)，4. 41-4. 38 (m，2H)，4. 07-4. 01 (m，4H)， 3. 41 (bs，2H)，3. 05-3.Ol(m，1H)，2. 96-2. 90 (m，2H)，2. 59-2. 56 (m，2H)，2. 20 (s，6H)， I. 83-1. 78(m，4H)。
[0257] {2-「2-「l-(7,8-二氫-6H-嘧啶并「5,4-bl「1,41 噁嗪-4-基）_ 哌 啶-4-基1-4-(4-氟-3-甲基-苯基）-咪曄-1-基1-乙基丨-二甲基胺（"A7"）
[0258]
[0259] 采用2- (4- (4-氟-3-甲基-苯基）-2-(哌啶-4-基）-IH-咪唑-1-基）-N,N-二甲 基乙胺為起始材料，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H= 466,obsd. = 466); 1H(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :7. 70 (s，lH)，7.59 (d，J= 6. 2Hz，lH)，7. 50-7. 47 (m， 2H)，7. 06-7. 00 (m，2H)，4. 41 (d，J= 12. 8Hz，2H)，4. 07-3. 99 (m，4H)，3. 50-3. 41 (m，2H)， 3.41-3.38(m，2H)，0.01-2.89(m，3H)，2.56(t，J= 6.4Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.23(s，6H)， 1. 82-1. 77(m，4H)。
[0260] {2-「2-「l-(7,8-二氫-6H-嘧啶并「5,4-bl「1,41 噁嗪-4-基）_ 哌 啶-4-基1-4-(4-氟-3-甲氣基-苯基）-咪曄-1-基1-乙基丨-二甲基胺（"A8"）
[0261]
[0262] 采用2- (4- (4-氟-3-甲氧基-苯基）-2-(哌啶-4-基）-IH-咪唑-1-基）-N,N-二 甲基乙胺為起始材料，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H= 482,obsd. =482)!1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :7. 70 (s，lH)，7.54 (s，lH)，7. 42-7. 40 (m，lH)， 7. 24-7. 21 (m，1H)，7. 13-7. 08 (m，1H)，7. 00 (bs，1H)，4. 42-4. 39 (m，2H)，4. 07-4. 00 (m， 4H)，3. 85 (s，3H)，3. 39 (bs，2H)，3. 03-2. 98 (m，1H)，2. 95-2. 90 (m，2H)，2. 57-2. 50 (m，2H)， 2. 20(s，6H)，I. 83-1. 80(m，4H)。
[0263] (2-14-(3-氯-4-氟-苯基）-2-「1-(7,8-二氫-6H-嘧啶并「5, 4-bl「1,41 噪 嗪-4-基）-哌啶-4-基1-咪曄-1-基丨-乙基）-二甲基胺（"A9"）
[0264]
[0265] 采用 2- (4- (3-氯-4-氟-苯基）-2-(哌啶-4-基）-IH-咪唑-1-基）-N，N-二甲 基乙胺為起始材料，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H= 486,obsd. = 486);1H (400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :7. 70 (s，lH)，7.59 (d，J= 6. 2Hz，lH)，7. 50-7. 47 (m， 2H)，7. 06-7. 00 (m，2H)，4. 41 (d，J= 12. 8Hz，2H)，4. 07-3. 99 (m，4H)，3. 50-3. 41 (m，2H)， 3.41-3.38(m，2H)，0.01-2.89(m，3H)，2.56(t，J= 6.4Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.23(s，6H)， I. 82-1. 77(m，4H)。
[0266] {2-「2-「l-(7,8-二氫-6H-嘧啶并「5,4-bl「1,41 噁嗪-4-基）_ 哌 啶-4-基1-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基）-咪曄-1-基1-乙基丨-二甲基胺（"A10"）
[0267]
[0268] 采用N,N-二甲基-2- (2-(哌啶-4-基）-4- (2-(三氟甲基）吡啶-4-基）-IH-咪 唑-1-基）-乙胺為起始材料，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H= 503， obsd. = 503)!1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :8. 62(d，J= 5.2Hz，1H)，8.06(s，1H)， 7. 91 (d，J= 4. 9Hz，1H)，7. 70 (s，1H)，7. 00 (bs，1H)，4. 42-4. 39 (m，2H)，4. 09-4. 05 (m，4H)， 3. 40 (s，2H)，3. 09-3. 05 (m，1H)，2. 97-2. 90 (m，2H)，2. 59 (t，J= 6. 56Hz，2H)，2. 20 (s，6H)， I. 81-1. 81(m，4H)。
[0269] 4-{4-「l-(2-氮雜環(huán)丁烷-I-基-乙基）-4-(4-氟-3-甲基-苯基）-lH_味 曄-2-基 1-哌啶-1-基丨-7, 8-二氫-6H-嘧啶并「5, 4-bl「1, 41 噁嗪（"All"）
[0270]
[0271] 采用4-(I-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基）_乙基）-4-(4-氟-3-甲基-苯基）-lH_咪 唑-2-基）-哌啶為起始材料，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H= 478，obsd. =478)!1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :7. 70(s，lH)，7. 60-7. 59(m，lH)，7. 51-7. 48(m， lH)，7.45(bs，lH)，7.04(t，J= 9.6Hz，lH)，7.00(s，lH)，4.43-4.40(m，2H)，4.07(t， J= 4.4Hz，2H)，3.86(t，J= 6.4Hz，2H)，3.40-3.40(m，2H)，3.09(t，J= 7.20Hz，4H)， 2. 99-2. 90(m，3H)，2. 68-2. 66(m，2H)，2. 23(s，3H)，I. 94(t，J= 6. 80Hz，2H)，I. 8(bs，4H)。
[0272] 4-{4-「l-(2-氮雜環(huán)丁烷-I-基-乙基）-4-(4-氟-3-甲基-苯基）-lH_味 曄-2-基 1-哌啶-1-基丨-7, 8-二氫-6H-嘧啶并「5, 4-bl「1, 41 噁嗪（"A12"）
[0273]
[0274] 采用4- (1- (2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基）-乙基）-4- (4-氟-3-甲氧基-苯基）-IH-咪 唑-2-基）-哌啶為起始材料，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H= 494,obsd. =494)!1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :7. 70 (s，lH)，7.52 (s，lH)，7.41 (dd，J= 1.9， 8. 6Hz，1H)，7. 25-7. 21 (m，1H)，7. 13-7. 08 (m，1H)，6. 99 (s，1H)，4. 42-4. 39 (m，2H)，4. 06 (t，J =4. 2Hz，2H)，3. 85(s，5H)，3. 41-3. 38(m，2H)，3. 09(t，J= 6. 80Hz，4H)，2. 99-2. 89(m，3H)， 2. 69-2. 66 (m，2H)，I. 97-1. 90 (m，2H)，I. 84-1. 79 (m，4H)。
[0275] 4-{4-「l-(2-氮雜環(huán)丁烷-I-基-乙基）-4-(3-氯-4-氟-苯基）-lH_ 味 曄-2-基 1-哌啶-1-基丨-7, 8-二氫-6H-嘧啶并「5, 4-bl「1, 41 噁嗪（"A13"）
[0276]
[0277] 采用4-(1-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基）_乙基）-4-(3-氯-4-氟-苯基）-lH_咪 唑-2-基）-哌啶為起始材料，依據(jù)Al的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H= 499， obsd. = 499)!1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :7. 83 (dd，J= 2.0, 7.3Hz，1H)，7.70 (s， lH)，7.69-7.65(m，lH)，7.61(s，lH)，7.33(t，J= 9.0Hz，lH)，6.99(bs，lH)，4.40(d，J= 13. 0Hz，2H)，4. 06(t，J= 4. 2Hz，2H)，3. 86(t，J= 6. 2Hz，2H)，3. 40-3. 38(m，2H)，3. 09(t，J =6. 88Hz，4H)，3. 01-2. 90(m，3H)，2. 69-2. 66(m，2H)，I. 97-1. 90(m，2H)，I. 81-1. 80(m，4H)。
[0278] 12-「2-「1- (6, 7-二氫-5H-環(huán)戊烷并嘧啶-4-基）-哌啶-4-基I-4- (4-氟-3-三 氟甲基-苯基）-咪曄-1-基1-乙基丨-二甲基胺（"A14"）
[0279]
[0280] 采用2-(4-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-2-(哌啶-4-基）-lH_咪 唑-1-基）-N，N-二甲基乙胺為起始材料，依據(jù)A4的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H =503,obsd. = 503)!1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :8. 32(s，lH)，8. 01-7. 97 (m，2H)， 7. 74(s，1H)，7. 44(t，J= 10. 5Hz，1H)，4. 50(d，J= 13. 3Hz，2H)，4. 05(t，J= 6. 4Hz，2H)， 3. 18-3.08(m，3H)，3.03-2.99(m，2H)，2.74(t，J= 7.8Hz，2H)，2.61(s，2H)，2.21(s，6H)， I. 97(t，J= 7. 7Hz，2H)，I. 93-1. 75(m，4H)。
[0281] 12-「2-「1- (6, 7-二氫-5H-環(huán)戊烷并嘧啶-4-基）-哌啶-4-基I-4- (4-氟-3-甲 基-苯基）-咪曄-1-基1-乙基丨-二甲基胺（"A15"）
[0282]
[0283] 采用 2- (4- (4-氟-3-甲基-苯基）-2-(哌啶-4-基）-IH-咪唑-1-基）-N，N-二 甲基乙胺為起始材料，依據(jù)A4的制備方法合成標(biāo)題化合物。LC-MS(M+H= 449,obsd.= 449)!1H匪R(400MHz，DMS0-d6)S[ppm] :8. 32 (s，lH)，7. 58-7. 56 (m，lH)，7. 49-7. 46 (m， 2H)，7. 03(t，J= 9. 5Hz，1H)，4. 55-4. 49(m，2H)，4. 04-4. 01 (m，2H)，3. 16-3. 11 (m，3H)， 3. 08-3. 00 (m，2H)，2. 76-2. 72 (m，2H)，2. 59-2. 55 (m，2H)，2. 21 (d，J= 5. 2Hz，9H)， 1. 99-1.